Fusioni geniche possono portare a glioblastoma nei bambini /  Gene merging could  lead to glioblastoma in children.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Ogni anno, circa 60 bambini e adolescenti in Germania vengono diagnosticati con un glioblastoma, un tipo molto aggressivo di cancro al cervello, che è ancora in gran parte incurabile. Ora, gli scienziati del Max Planck Institute for Molecular Genetics and the German Cancer Research Center, hanno intrapreso un’analisi completa della sequenza dei genomi di glioblastomi pediatrici per identificare le alterazioni molecolari coinvolte nello sviluppo dei tumori. I ricercatori hanno trovato un’alterazione oncogena ricorrente che si verifica nel dieci per cento dei pazienti e che ha dimostrato di essere un obiettivo clinico perseguibile, offrendo potenzialmente nuove opzioni terapeutiche per questo tipo di cancro.

il glioblastoma è uno dei tipi più pericolosi e aggressivi di cancro al cervello. Anche se si verifica soprattutto negli adulti, ogni anno circa 60 bambini e adolescenti in Germania sono diagnosticati con questa forma di cancro. Il glioblastoma è ancora in gran parte incurabile nei bambini e la radioterapia e chemioterapia ottengono di solito, solo un leggero ritardo della progressione della malattia.

In un paziente su dieci, il gene MET è stato fuso con altri segmenti di DNA

I ricercatori si sono concentrati sullo studio delle alterazioni nei profili di DNA e l’espressione genica (i cosiddetto “trascrittoma”) in 42 casi di glioblastoma pediatrico.Gli scienziati hanno identificato diverse mutazioni associate ai tumori, nonché fusioni geniche. In circa il dieci per cento dei giovani pazienti, i ricercatori hanno scoperto un difetto genetico, in cui un gene del cancro conosciuto come MET risulta fuso con altri segmenti di DNA e questa fusione porta alla sua attivazione oncogenica. MET è una proteina recettore nella membrana cellulare che risponde a segnali di fattore di crescita e controlla la crescita cellulare. Un certo numero di proteine recettori tra cui MET possono essere inibite con farmaci clinicamente approvati.

MET ha dimostrato di promuovere la crescita del cancro, quando è sovraespressa nelle cellule.

” Abbiamo identificato una fusione di MET in diversi pazienti e riteniamo che MET potrebbe essere un nuovo obiettivo per un trattamento personalizzato del glioblastoma”, ha detto Hans-Jörg Warnatz, uno dei primi autori dello studio. Warnatz appartiene al team del Max Planck di Berlino ed ha analizzato l’attività dei geni nei tumori e scoperto il gene di fusione MET nel glioblastoma. MET è un gene che favorisce la crescita cellulare e la sua attività è normalmente strettamente controllata. La fusione di MET con le altre parti del genoma precede questi meccanismi di controllo, portando alla crescita di cellule anormali e al cancro.

Il trattamento con inibitori MET

Nell’ambito del progetto congiunto, le squadre di Stefan Pfister e Peter Lichter presso il Cancer Research Center di Heidelberg  che hanno condotto gli studi pre-clinici, sono stati in grado di dimostrare il ruolo della fusione MET nel glioblastoma. I ricercatori hanno trasferito geni di fusione MET in cellule cerebrali di topi, che hanno sviluppato esattamente lo stesso tipo di cancro al cervello dei pazienti umani. Il trattamento dei topi con un inibitore MET, un farmaco che è già stato approvato per altri tipi di cancro, ha sensibilmente rallentato la crescita del cancro. Tuttavia, saranno necessari ulteriori indagini, dal momento che ulteriori mutazioni collaborano anche con la fusione MET per innescare i tumori del cervello. Inoltre, la resistenza agli inibitori Met è un problema clinico noto che deve essere considerato.

“L’alto tasso di fusioni MET che sono state rilevate nel glioblastoma in  in età pediatrica sottolinea l’importanza di condurre ampie analisi molecolari di questo cancro. A Marie-Laure Yaspo, capo del gruppo di ricerca di Berlino che ha condotto l’analisi del trascrittoma, dice: “L’analisi molecolare profonda dei singoli tumori, rileva non solo le mutazioni, ma anche le alterazioni del trascrittoma e contribuisce ad una migliore comprensione della patogenesi dei diversi tumori. Più conosciamo e maggiore è la possibilità di sfruttare tali informazioni per terapie personalizzate”.

ENGLISH

 Every year, about 60 children and teenagers in Germany are diagnosed with glioblastoma, a very aggressive type of brain cancer, which is still largely untreatable part. Now, scientists at the Max Planck Institute for Molecular Genetics and the German Cancer Research Center, have undertaken a comprehensive analysis of the sequence of pediatric glioblastoma genomes to identify molecular alterations involved in the development of tumors. The researchers found oncogenic applicant alteration that occurs in ten percent of patients and which has proven to be a viable clinical goal, potentially offering new therapeutic options for this type of cancer.

glioblastoma is one of the most dangerous and aggressive types of brain cancer. Although it occurs mostly in adults, about 60 children each year and adolescents in Germany are diagnosed with this form of cancer. The glioblastoma is still largely untreatable part in children and radiotherapy and chemotherapy are usually achieved only a slight delay in the progression of the disease.

In one in ten patients, the MET gene was fused with other segments of DNA

The researchers focused on the study of alterations in DNA profiling and gene expression (the so-called "transcriptome") in 42 cases of glioblastoma pediatrico.Gli scientists have identified several mutations associated with tumors, and gene fusions. In about ten percent of young patients, the researchers found a genetic defect, in which a known cancer gene as MET is merged with other segments of DNA, and the merger leads to its oncogenic activation. MET is a receptor protein in the cell membrane that responds to growth factor signals and controls cell growth. A number of receptor proteins including MET can be inhibited with clinically approved drugs.

MET has been shown to promote the growth of cancer, when it is over-expressed in cells.

"We have identified a fusion of MET in different patients and we believe that MET could be a new target for personalized treatment of glioblastoma," said Hans-Jörg Warnatz, one of the first authors of the study. Warnatz belongs to the Max Planck team in Berlin and has analyzed the activity of genes in tumors and found the fusion gene MET in glioblastoma. MET is a gene that promotes cellular growth and its activity is normally tightly controlled. The fusion of MET with the other parts of the genome precedes these control mechanisms, leading to the growth of abnormal cells and cancer.

The treatment with MET inhibitors

As part of the joint project, teams of Stefan Pfister and Peter Lichter at the Cancer Research Center in Heidelberg who carried out the pre-clinical studies have been able to demonstrate the role of the merger MET in glioblastoma. The researchers transferred MET fusion genes in brain cells of mice that have developed exactly the same type of cancer to the brain of human patients. Treatment of mice with a MET inhibitor, a drug that is already approved for other cancers, has significantly slowed the growth of cancer. However, further investigation will be required, since additional mutations also cooperating with the MET fusion to trigger brain tumors. In addition, the resistance to Met inhibitors is a well-known clinical problem that needs to be considered.

"The high rate of MET mergers that have been detected in glioblastoma in pediatric emphasizes the importance of conducting extensive molecular analysis of this cancer. At Marie-Laure Yaspo, head of the Berlin research group that conducted the analysis of the transcriptome, says: "The deep molecular analysis of individual tumors, not only detects mutations, but the alterations of the transcriptome and contributes to a better understanding of the pathogenesis of several cancers. The more we know, the greater the ability to leverage that information for personalized therapies. "

Da:

 http://www.medimagazine.it/fusioni-geniche-possono-portare-glioblastoma-nei-bambini/