La proteina che protegge l'integrità dei cromosomi / The protein that protects the integrity of the chromosomes

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Evidenziati in rosso in questa immagine artistica, i terminali dei cromosomi denominati telomeri. La loro funzione è essenziale per la vita della cellula (© Science Picture Co/SuperStock/Corbis)

Highlighted in red in this artistic image, the chromosomes called telomeres terminals. Their function is essential for the life of the cell (© Science Picture Co / SuperStock / Corbis)

Una nuova ricerca ha chiarito nel dettaglio i meccanismi grazie ai quali la proteina TRF2 riesce a proteggere il DNA impedendo che i cromosomi si fondano tra loro con esiti disastrosi quali la morte della cellula o la sua proliferazione incontrollata. Senza il suo intervento attivo, infatti, le estremità dei cromosomi, i telomeri, sarebbero riconosciute erroneamente come zone in cui la sequenza genetica è stata interrotta e dev’essere ripristinata.

Telomeric repeat-binding factor 2, o TRF2: è il nome di una proteina cruciale per i meccanismi biochimici che consentono di proteggere il DNA all'interno della cellula. A chiarire alcuni dettagli cruciali di come agisce arriva ora una nuova ricerca condotta dal ricercatore italiano Eros Lazzerini Denchi, professore associato del dipartimento di Biologia molecolare e cellulare dello Scripps Research Institute, che firma con i colleghi un articolo apparso sulla rivista “Nature”.

Nel nucleo cellulare il materiale genetico è aggregato nei cromosomi, alle cui estremità sono presenti speciali sequenze di nucleotidi - i telomeri - con un’importante funzione. "I telomeri determinano la vita di ogni cellula nel nostro corpo e hanno un ruolo chiave nel prevenire i tumori: ogni cellula infatti ha una quantità limitata di sequenze telomeriche che vengono gradualmente perse a ogni divisione", spiega Lazzerini Denchi a "Le Scienze". "Se una cellula prolifera troppo, esaurisce la sua scorta di telomeri attivando, in condizioni normali, un segnale di allarme che blocca il processo e di conseguenza anche lo sviluppo di tumori". 

"Se però una cellula ignora per qualche motivo questo segnale di allarme e prolifera in assenza di telomeri, si determina una grave instabilità genomica, perché i cromosomi si fondono l’uno con l’altro", prosegue il ricercatore. "Ciò comporta errori irreparabili a livello dell’informazione genetica, che spesso producono cellule tumorali molto aggressive in grado di proliferare in modo incontrollato e di disseminarsi in vari organi".

La fusione dei cromosomi può avvenire quando la cellula tende a interpretare i terminali dei suoi cromosomi come siti in cui in DNA ha subìto un danno. In un 

lavoro pubblicato nel 2007, lo stesso Lazzerini Denchi, allora alla Rockefeller University, aveva scoperto che la proteina TRF2 agisce bloccando un particolare cammino biochimico di segnalazione che attiva la risposta al danno al DNA, impedendo così la riparazione del danno e la fusione dei cromosomi. In questo nuovo studio, grazie a un’analisi approfondita della struttura della proteina, ha scoperto che questo meccanismo di protezione si svolge in due stadi.

La TRF2 è infatti una proteina complessa con quattro domini funzionali.

Per capire come partecipano alla protezione dei telomeri, Lazzerini Denchi e colleghi hanno creato proteine chimeriche in cui alcuni domini funzionali erano sostituiti da altri non funzionali. Hanno così scoperto che un primo dominio, denominato TRFH, interviene impedendo la localizzazione della proteina gamma-H2AX, essenziale per il reclutamento dei fattori di riparazione. Una diversa regione di TRF2, battezzata dai ricercatori iDDR (inibitore del cammino di risposta del danno al DNA) ha invece il compito di sopprimere attivamente e con un meccanismo indipendente la trasduzione del segnale di danno al DNA a valle del gamma-H2AX.

Un altro risultato di estremo interesse è che la regione iDDR agisce reclutando un'attività enzimatica associata alla proteina di soppressione tumorale denominata BRCA1. Precedenti studi avevano dimostrato che, quando la BRCA1 è difettosa, la riparazione del DNA risulta compromessa. Da ciò poi deriva un’instabilità genomica e un forte aumento del rischio di cancro, soprattutto della mammella. Il collegamento tra la iDDR e la BRCA1 porta a ipotizzare che i difetti nella BRCA1 abbiano un’influenza nella protezione dei telomeri, e su questa linea potranno continuare gli studi.

"Attualmente stiamo analizzando i nostri dati per valutare i livelli di instabilità telomerica in tumori caratterizzati da mutazioni del complesso BRCA1", racconta Lazzerini Denchi. "Inoltre, il mio gruppo sta sviluppando sistemi per ripristinare la funzione di BRCA1 indipendentemente da TRF2: questa ricerca ci aiuterà a capire qual è il contributo di BRCA1 nella protezione dei telomeri".

In generale, i telomeri rappresentano un argomento su cui si concentreranno molte ricerche nel prossimo futuro. "Per prima cosa bisogna capire a fondo come funzionano: ci sono ancora molte domande irrisolte sui meccanismi con i quali le proteine che legano le sequenze telomeriche sono in grado di proteggere i cromosomi", sottolinea Lazzerini Denchi. "In secondo luogo, bisogna riuscire a caratterizzare tutti i segnali cellulari che normalmente sono in grado di bloccare la proliferazione di cellule normali quando i telomeri cono troppo corti e che invece vengono ignorati in alcune cellule tumorali. 

"Lo scopo finale di queste ricerche – conclude – è riuscire a intervenire e bloccare il processo tumorale eliminando le cellule che hanno riserve telomeriche troppo corte e prevenendo la proliferazione di cellule caratterizzate da alti livelli di instabilità genomica".

ENGLISH

New research has clarified in detail the mechanisms by which the TRF2 protein is able to protect DNA preventing the chromosomes are founded each other with disastrous results such as the death of the cell or its uncontrolled proliferation. Without his active intervention in fact, the ends of chromosomes, telomeres, would be recognized erroneously as an area in which the genetic sequence has been interrupted and must be restored.

Telomeric repeat-binding factor 2, or TRF2: is the name of a crucial protein for biochemical mechanisms to protect the DNA inside the cell. To clarify some crucial details of how it acts now comes a new study conducted by researcher Italian Eros Lazzerini Denchi, associate professor of the department of molecular and cellular biology at the Scripps Research Institute, who signs with colleagues an article in the journal "Nature".

In the cell nucleus, the genetic material is aggregated in the chromosomes, at whose ends there are special nucleotide sequences - telomeres - with an important function. "Telomeres determine the life of every cell in our bodies and play a key role in preventing tumors: in fact, every cell has a limited amount of telomeric sequences that are gradually lost in every division," says Lazzerini Denchi to "Science." "If a cell proliferates too, exhausts its supply of telomeres activating, in normal conditions, an alarm signal which stops the process and consequently also the development of tumors".

"However, if a cell for some reason ignores this warning signal and proliferates in the absence of telomeres, it causes a severe genomic instability, because the chromosomes merge with each other," says the researcher. "This leads to irreparable errors at the level of genetic information, which often produce very aggressive cancer cells able to proliferate in an uncontrolled way and be disseminated in various organs."

The fusion of chromosomes can occur when the cell tends to interpret the terminals of its chromosomes as sites where DNA has been harmed. In a

work published in 2007, the same Lazzerini Denchi then at Rockefeller University, had discovered that the TRF2 protein acts by blocking a particular biochemical signaling path that responds to DNA damage, thus preventing the repair of the damage and fusion of chromosomes. In this new study, thanks to in-depth analysis of the protein structure, found that this protection mechanism takes place in two stages.

TRF2 is in fact a complex protein with four functional domains.

To understand how to participate in telomere protection, Lazzerini Denchi and colleagues have created chimeric proteins in which some functional domains were replaced by other non-functional. They found that a first domain, called TRFH, acts by preventing the localization of gamma-H2AX protein, essential for the recruitment of repair factors. A different region of TRF2, dubbed by researchers iDDR (inhibitor of the response path of DNA damage) has the task to actively suppress and with an independent mechanism transduction of DNA damage downstream of the gamma-H2AX signal.

Another result of great interest is that the region acts iDDR recruiting an enzymatic activity associated with tumor suppressor protein called BRCA1. Previous studies had shown that when BRCA1 is defective DNA repair is compromised. From this then comes genomic instability and a sharp increase in the risk of cancer, especially breast. The connection between the iDDR and BRCA1 leads to the hypothesis that defects in BRCA1 have an influence in telomere protection, and on this line will be able to continue their studies.

"We are currently analyzing our data to assess the levels of telomeric instability in tumors characterized by mutations in the BRCA1 complex," says Lazzerini Denchi. "In addition, my group is developing systems to restore the BRCA1 function independently of TRF2: this research will help us understand what is the contribution of BRCA1 in telomere protection."

In general, the telomeres are a subject on which will focus a lot of research in the near future. "First you need to fully understand how they work: there are still many unanswered questions about the mechanisms by which proteins that bind telomeric sequences are capable of protecting the chromosomes," emphasizes Lazzerini Denchi. "Second, we must be able to characterize all the cellular signals that normally are able to block the proliferation of normal cells when telomeres cone too short and that instead are ignored in some tumor cells.

"The ultimate goal of this research - he concludes - is to be able

Da:

http://www.lescienze.it/news/2013/02/11/news/trf2_proteina_protezione_dna-1499866/