Colesterolo: cresce l’attesa per l’arrivo degli inibitori del PCSK9 /Cholesterol: PCSK9 inhibitors are on hold
Colesterolo: cresce l’attesa per l’arrivo degli inibitori del PCSK9 /Cholesterol: PCSK9 inhibitors are on hold
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
I risultati dello studio ODYSSEY ESCAPE, presentati al congresso della Società Europea di Cardiologia in corso a Roma, accendono di nuovo i riflettori sull’alirocumab, l’anticorpo monoclonale a somministrazione sottocutanea, del quale si attende a breve la rimborsabilità AIFA. I soggetti arruolati nello studio sono riusciti nel 63% dei casi ad affrancarsi da questa terapia invasiva e dispendiosa in termini di tempo e di denaro.
L’ipercolesterolemia familiare è una malattia genetica a trasmissione autosomica dominante; la prevalenza della forma omozigote è di 1 su 300.000 (ma sono dati in aggiornamento continuo); ma è la forma eterozigote, a preoccupare di più gli esperti, vista la sua numerosità (la prevalenza si aggira su un caso ogni 300 persone) e le ricadute in termini di malattie cardiovascolari. Il tratto clinico-laboratoristico caratteristico di questa condizione è infatti rappresentato dagli elevati valori di colesterolo LDL, il principale fattore di rischio cardiovascolare, la ‘madre’ di tutte le placche aterosclerotiche.
“Alcuni pazienti – afferma Marcello Arca, segretario nazionale SISA (Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi) e professore associato di Medicina presso l’Università ‘La Sapienza’ di Roma) - presentano livelli davvero molto elevati di LDL , che possono addirittura arrivare a 1.500 mg/dl, come abbiamo osservato in un ragazzo con la forma omozigote della malattia. Questi pazienti sono esposti a valori elevatissimi di colesterolo LDL fin dalla nascita; studi condotti sul sangue del cordone ombelicale dimostrano infatti che i soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare presentano già alla nascita livelli di LDL doppi rispetto ai soggetti normali. Questa esposizione precoce a livelli tanto elevati di LDL fa sì che in questi soggetti si assista ad un’accelerazione del danno vascolare. E’ un po’ la dimostrazione ‘naturale’ di tutte le conoscenze acquisite negli anni rispetto al ruolo del colesterolo nella genesi della placca aterosclerotica”.
“Alcuni pazienti – afferma Marcello Arca, segretario nazionale SISA (Società Italiana per lo Studio dell’Aterosclerosi) e professore associato di Medicina presso l’Università ‘La Sapienza’ di Roma) - presentano livelli davvero molto elevati di LDL , che possono addirittura arrivare a 1.500 mg/dl, come abbiamo osservato in un ragazzo con la forma omozigote della malattia. Questi pazienti sono esposti a valori elevatissimi di colesterolo LDL fin dalla nascita; studi condotti sul sangue del cordone ombelicale dimostrano infatti che i soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare presentano già alla nascita livelli di LDL doppi rispetto ai soggetti normali. Questa esposizione precoce a livelli tanto elevati di LDL fa sì che in questi soggetti si assista ad un’accelerazione del danno vascolare. E’ un po’ la dimostrazione ‘naturale’ di tutte le conoscenze acquisite negli anni rispetto al ruolo del colesterolo nella genesi della placca aterosclerotica”.
Di fronte a livelli così esagerati di colesterolo LDL, anche le statine, farmaci che restano secondo gli esperti il più importante presidio terapeutico della storia della cardiologia, sono un’arma spuntata. Così, nelle forme più gravi l’unica terapia possibile finora è stata la cosiddetta LDL-aferesi, una sorta di dialisi alla quale vengono sottoposti questi pazienti 1-2 volte a settimana, per ‘scremare’ il loro sangue dal colesterolo in eccesso. Facile comprendere l’enorme disagio per i pazienti e i costi comportati da questa procedura.
Ma per questi pazienti il prossimo arrivo degli inibitori di PCSK9 potrebbe rappresentare l’affrancamento dall’aferesi, come dimostra anche lo studio ODYSSEY ESCAPE presentato a Roma nell’ambito del congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) e condotto su soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). I risultati di questo studio, pubblicati in contemporanea su European Heart Journal dimostrano che l’aggiunta di alirocumab alla terapia anticolesterolo tradizionale ha prodotto una riduzione dei 50% dei livelli di LDL (contro il 2% del gruppo placebo); in questo modo è stato possibile ridurre il ricorso al trattamento di aferesi del 75%, rispetto al placebo.
I pazienti arruolati nello studio presentavano livelli basali medi di LDL di 181 mg/dl, nonostante fossero trattati con l’aferesi; dopo 6 settimane di trattamento con alirocumab, i 2/3 circa di questi pazienti non hanno più avuto bisogno di ricorrere alla ‘dialisi del colesterolo’. Sempre a 6 settimane dall’inizio dell’alirocumab, il livello medio di LDL nel gruppo trattato con inibitori di PCSK9 era sceso a 90 mg/DL (contro i 185 mg/dl del gruppo placebo).
“I risultati di questo studio – commenta Patrick M. Moriarty, direttore dell’Atherosclerosis and Lipoprotein Apheresis Center, University of Kansas Medical Center (USA) – suggeriscono un ruolo dell’alirocumab nel trattamento dei pazienti con HeFH sottoposti a regolare aferesi, vista la possibilità di ridurre la necessità di sottoporli a questo pesante trattamento. È il primo trial clinico a dimostrare che l’alirocumab riduce la necessità di aferesi”.
Una terapia quella della LDL aferesi, che lungi dall’essere gradita dai pazienti perché invasiva e pesante anche come impegno temporale, è anche costosa: in media 100 mila dollari l’anno negli USA e 60 mila euro in Germania, dove i centri di aferesi sono circa 200 (negli USA sono una sessantina e i pazienti devono sobbarcarsi spesso anche lunghi spostamenti).
Il 93% dei pazienti trattati con alirocumab in questo studio ha presentato una riduzione di almeno il 50% dell’LDL; questa entità di riduzione si è osservata in genere a partire dalla sesta settimana di trattamento, rimanendo poi stabile fino alla fine dello studio, durato18 settimane.
Lo studio ha interessato 62 pazienti trattatati regolarmente con LDL aferesi (ogni 1-2 settimane) presso 14 centri in Germania e negli USA; l’86% dei pazienti del gruppo di controllo e il 90% di quelli trattati con alirocumab avevano una storia di coronaropatia. Dopo l’arruolamento i pazienti sono stati randomizzati alla terapia con alirocumab (1 iniezione sottocutanea ogni due settimane) o a placebo; nelle prime sei settimane tutti sono stati sottoposti ad una seduta di LDL di aferesi, come d’abitudine; poi, nelle successive 12 settimane, la frequenza delle sedute è stata ritarata sulla base dei valori di LDL.
Lo studio ODYSSEY ESCAPE, fa parte del programma di studi di fase III ODYSSEY, che riguarda un totale di 25 mila pazienti.
“Gli inibitori di PCSK9 – ricorda Andrea Di Lenarda, presidente ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) – sono farmaci straordinari e innovativi, anticorpi monoclonali che, in aggiunta alle statine, hanno la capacità di ridurre di un ulteriore 50% i livelli di LDL. Dal canto loro, le statine rimangono dei farmaci importantissimi che dobbiamo assolutamente continuare ad utilizzare in tutti i pazienti che hanno bisogno di ridurre i valori di LDL fino al 50%”.
La prova provata dell’efficacia degli inibitori di PCSK9 si avrà naturalmente solo quando verrà dimostrato che questi farmaci sono in grado di ridurre morbilità e mortalità cardiovascolare. E per valutare questo fondamentale endpoint sono attualmente in corso 4 grandi studi. “Ma la storia passata – ricorda il professor Francesco Romeo, presidente della SIC (Società Italiana di Cardiologia) – insegna, con le statine, che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL determina un’importante riduzione di eventi cardiovascolari”.
Gli inibitori di PCSK9 non sono ancora rimborsati nel nostro Paese, ma potrebbero esserlo presto per i pazienti con FH non a target o resistenti alle terapie convenzionali e per i soggetti in prevenzione secondaria dopo una sindrome coronarica acuta, non a target o intolleranti alle statine. I soggetti candidabili a queste terapie innovative secondo queste indicazioni, nel nostro Paese potrebbero dunque essere circa 20-30 mila.
Ma per questi pazienti il prossimo arrivo degli inibitori di PCSK9 potrebbe rappresentare l’affrancamento dall’aferesi, come dimostra anche lo studio ODYSSEY ESCAPE presentato a Roma nell’ambito del congresso della Società Europea di Cardiologia (ESC) e condotto su soggetti affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote (HeFH). I risultati di questo studio, pubblicati in contemporanea su European Heart Journal dimostrano che l’aggiunta di alirocumab alla terapia anticolesterolo tradizionale ha prodotto una riduzione dei 50% dei livelli di LDL (contro il 2% del gruppo placebo); in questo modo è stato possibile ridurre il ricorso al trattamento di aferesi del 75%, rispetto al placebo.
I pazienti arruolati nello studio presentavano livelli basali medi di LDL di 181 mg/dl, nonostante fossero trattati con l’aferesi; dopo 6 settimane di trattamento con alirocumab, i 2/3 circa di questi pazienti non hanno più avuto bisogno di ricorrere alla ‘dialisi del colesterolo’. Sempre a 6 settimane dall’inizio dell’alirocumab, il livello medio di LDL nel gruppo trattato con inibitori di PCSK9 era sceso a 90 mg/DL (contro i 185 mg/dl del gruppo placebo).
“I risultati di questo studio – commenta Patrick M. Moriarty, direttore dell’Atherosclerosis and Lipoprotein Apheresis Center, University of Kansas Medical Center (USA) – suggeriscono un ruolo dell’alirocumab nel trattamento dei pazienti con HeFH sottoposti a regolare aferesi, vista la possibilità di ridurre la necessità di sottoporli a questo pesante trattamento. È il primo trial clinico a dimostrare che l’alirocumab riduce la necessità di aferesi”.
Una terapia quella della LDL aferesi, che lungi dall’essere gradita dai pazienti perché invasiva e pesante anche come impegno temporale, è anche costosa: in media 100 mila dollari l’anno negli USA e 60 mila euro in Germania, dove i centri di aferesi sono circa 200 (negli USA sono una sessantina e i pazienti devono sobbarcarsi spesso anche lunghi spostamenti).
Il 93% dei pazienti trattati con alirocumab in questo studio ha presentato una riduzione di almeno il 50% dell’LDL; questa entità di riduzione si è osservata in genere a partire dalla sesta settimana di trattamento, rimanendo poi stabile fino alla fine dello studio, durato18 settimane.
Lo studio ha interessato 62 pazienti trattatati regolarmente con LDL aferesi (ogni 1-2 settimane) presso 14 centri in Germania e negli USA; l’86% dei pazienti del gruppo di controllo e il 90% di quelli trattati con alirocumab avevano una storia di coronaropatia. Dopo l’arruolamento i pazienti sono stati randomizzati alla terapia con alirocumab (1 iniezione sottocutanea ogni due settimane) o a placebo; nelle prime sei settimane tutti sono stati sottoposti ad una seduta di LDL di aferesi, come d’abitudine; poi, nelle successive 12 settimane, la frequenza delle sedute è stata ritarata sulla base dei valori di LDL.
Lo studio ODYSSEY ESCAPE, fa parte del programma di studi di fase III ODYSSEY, che riguarda un totale di 25 mila pazienti.
“Gli inibitori di PCSK9 – ricorda Andrea Di Lenarda, presidente ANMCO (Associazione Nazionale Medici Cardiologi Ospedalieri) – sono farmaci straordinari e innovativi, anticorpi monoclonali che, in aggiunta alle statine, hanno la capacità di ridurre di un ulteriore 50% i livelli di LDL. Dal canto loro, le statine rimangono dei farmaci importantissimi che dobbiamo assolutamente continuare ad utilizzare in tutti i pazienti che hanno bisogno di ridurre i valori di LDL fino al 50%”.
La prova provata dell’efficacia degli inibitori di PCSK9 si avrà naturalmente solo quando verrà dimostrato che questi farmaci sono in grado di ridurre morbilità e mortalità cardiovascolare. E per valutare questo fondamentale endpoint sono attualmente in corso 4 grandi studi. “Ma la storia passata – ricorda il professor Francesco Romeo, presidente della SIC (Società Italiana di Cardiologia) – insegna, con le statine, che la riduzione dei livelli di colesterolo LDL determina un’importante riduzione di eventi cardiovascolari”.
Gli inibitori di PCSK9 non sono ancora rimborsati nel nostro Paese, ma potrebbero esserlo presto per i pazienti con FH non a target o resistenti alle terapie convenzionali e per i soggetti in prevenzione secondaria dopo una sindrome coronarica acuta, non a target o intolleranti alle statine. I soggetti candidabili a queste terapie innovative secondo queste indicazioni, nel nostro Paese potrebbero dunque essere circa 20-30 mila.
Sono stati pubblicati contemporaneamente sul New England Journal of Medicine i primi dati sull'efficacia di alirocumab e evolocumab nella prevenzione cardiovascolare. Per ambedue i farmaci, qualche anticipazione era stata data durante gli ultimi congressi dell'American Heart Association, dell'American College of Cardiology e dell'European Atherosclerosis Society e già da quelle si erano avute le prime evidenze dell'effetto protettivo dell'inibizione di PCSK9 sulle malattie cardiovascolari.
Di PCSK9 si parla ormai da tempo. PCSK9 o, per dirla con il suo nome intero proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, è una proteina che interagisce con il recettore LDL favorendone la precoce degradazione e impedendone il riciclo. Sono state individuate mutazioni genetiche che determinano un aumento dell'attività di PCSK9 con conseguente grave ipercolesterolemia familiare e anomalie genetiche con perdita di funzione che al contrario si associano ad un basso valore di LDL e ad un basso rischio cardiovascolare. E' stato dimostrato che PCSK9 è probabilmente implicata nell'ipercolesterolemia dopo la menopausa e forse in quella secondaria all'ipotiroidismo ed è stato dimostrato che tende ad aumentare in corso di terapia con statine contrastandone l'effetto dose-risposta. Alcune di queste osservazioni sono state oggetto di commenti in SISANews e SISAUpdate, cui si rimanda per informazioni più dettagliate.
Per il suo ruolo nella rimozione delle LDL, PCSK9 è un bersaglio farmacologico di potenziale utilità per la riduzione del colesterolo. Dall'inibizione di PCSK9 ci si aspetta una maggiore efficienza del meccanismo recettoriale di rimozione dal circolo delle LDL perchè il recettore, se non legato a PCSK9, una volta liberato dalla LDL, ritorna alla superficie della cellula, pronto a svolgere ancora il suo ruolo di captazione e rimozione delle LDL circolanti. Le attese sono state pienamente rispettate e gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 hanno dimostrato la capacità di ridurre il colesterolo LDL del 60-70% in varie situazioni. Buoni risultati sono stati ottenuti con somministrazioni bisettimanali o mensili a varie dosi e in varie tipologie di pazienti, compresi quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote, i non responsivi o intolleranti alle statine e in coloro non adeguatamente controllati nonostante la terapia ipocolesterolemizzante massimale. Aggiunti a statine ed ezetimibe, gli anticorpi anti PCSK9 hanno dimostrato un effetto additivo con punte di riduzione del colesterolo LDL ben superiori al 70%. L'effetto ipocolesterolemizzante si mantiene pressochè invariato per tutto il periodo di somministrazione e questo rassicura sulla paventata perdita di efficacia con il passare del tempo. Benchè umanizzati, si era infatti temuto che ripetute somministrazioni degli anticorpi potessero sviluppare reazioni immunitarie che nel tempo ne attenuassero l'efficacia. Accanto all'effetto sul colesterolo LDL, gli anticorpi anti PCSK9 hanno dimostrato anche un'inattesa efficacia sulla lipoproteina (a); una riduzione che si attesta intorno ad un -32% con un meccanismo tuttora non chiarito (SISAUpdate 10/07/2014). Qualunque sia il meccanismo, la riduzione della lipoproteina (a) è un fatto positivo che affiancandosi alla drastica azione sul colesterolo LDL dovrebbe aumentarne, almeno in via teorica, il potenziale effetto preventivo nei confronti delle malattie cardiovascolari.
Gli anticorpi non sono l'unica modalità per interferire con la funzione di PCSK9. Sono in fase di studio altri mezzi, come il silenziamento genico con oligonucleotidi antisenso o l'inibizione del processo auto-catalitico che porta alla formazione della proteina matura dal suo precursore. Ma questi sono ancora in una fase di sviluppo preliminare e per il momento la disponibilità per l'uso clinico è limitata agli anticorpi monoclonali. Alirocumab e evolocumab, che sono le due molecole più avanti negli studi, sembrano aver superato l'esame di efficacia non solo nei confronti della colesterolemia, ma anche nei confronti degli eventi cardiovascolari, come dimostrato dai due studi, l'ODYSSEY per alirocumab e l'OSLER 1 e 2 per evolocumab, di cui sono stati pubblicati i primi dati clinici.
L'ODYSSEY è uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato, in 2341 pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari in trattamento con la massima dose tollerata di ipolipidemizzanti, in massima parte statine, e con un livello di colesterolo LDL superiore a 70 mg/dL. A 2/3 dei pazienti, alla terapia di base è stato aggiunto alirocumab 150 mg sottocute ogni 2 settimane, all'altro terzo un placebo, sempre sottocute. Dopo 78 settimane il colesterolo LDL si è assestato in media a 57.9 mg/dL (-52.8%) nei pazienti trattati con alirocumab e a 122.6 mg/dL (+0.2%) nel gruppo di controllo e la lipoproteina (a) si è ridotta del 29% nei pazienti in alirocumab contro un -3.7% in quelli di controllo. Gli eventi cardiovascolari primari (morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, ictus cerebrale fatale e non fatale, ospedalizzazione per angina instabile) si sono verificati nel 1.7% dei pazienti in alirocumab e nel 3.3% dei pazienti in placebo. Una differenza di circa il 50%.
L'OSLER 1 e 2 sono due studi in aperto, randomizzati e controllati, condotti in prosecuzione di altri studi di fase 2 e 3. Sono stati considerati congiuntamente perchè i due studi originali avevano caratteristiche comuni per quanto riguarda il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti. Nell'OSLER 1, la dose di evolocumab era di 420 mg sottocute una volta al mese e nell'OSLER 2 poteva variare da 140 mg ogni 15 giorni a 420 mg al mese a seconda delle preferenze dei pazienti. Il gruppo di trattamento consisteva in 2976 pazienti con colesterolo LDL >100 mg/dL in assenza di terapia o con colesterolo LDL >75-85 mg/dL in corso di terapia con statine con o senza ezetimibe. I pazienti erano affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o erano ad alto rischio per insufficiente controllo della colesterolemia da parte della terapia standard o perchè intolleranti alle statine. Altri 1489 pazienti con le stesse caratteristiche fungevano da gruppo di controllo. In ambedue i gruppi, la terapia in atto al momento dell'arruolamento è stata mantenuta invariata. Alla dodicesima settimana il colesterolo LDL è risultato più basso del 61% nel gruppo evolocumab che nel gruppo di controllo in terapia standard. La lipoproteina (a) si è ridotta del 25.5% nei pazienti in evolocumab ed è rimasta invariata nel gruppo di controllo. Le variazioni riscontrate dopo 12 settimane di terapia sono rimaste pressochè costanti per tutta la durata dello studio (48 settimane). Gli eventi cardiovascolari si sono verificati nello 0.95% dei pazienti in evolocumab e nel 2.18% di quelli in terapia standard. Una differenza del 56%.
I due studi hanno dato risultati del tutto sovrapponibili, sia per quanto riguarda l'efficacia sul profilo lipoproteinemico (colesterolo LDL, apoproteina B, colesterolo non-HDL e lipoproteina (a)), sia per l'efficacia nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari. Risultati simili anche per quanto riguarda la tollerabilità della terapia. Di eventi avversi ne sono stati segnalati diversi: reazioni allergiche, reazioni al sito di iniezione sottocutanea e mialgie erano le più comuni con un'incidenza che andava dal 10% al 6%. La maggior parte delle reazioni segnalate era considerata lieve e solo nel 7.2% dei pazienti in alirocumab, ma anche nel 5.8% dei pazienti del gruppo di controllo, si era arrivati alla sospensione della terapia. Più rare erano le segnalazioni di aumento del CPK e delle transaminasi, di disordini neurocognitivi e di diabete di nuova insorgenza. In ogni caso, l'incidenza degli effetti indesiderati non era diversa nei pazienti trattati con alirocumab o evolocumab e nei controlli, tanto che è arduo attribuire agli anticorpi la responsabilità degli effetti segnalati. Da segnalare è anche il fatto che non è emersa alcuna relazione tra effetti indesiderati e riduzione del colesterolo LDL e la loro incidenza non è risultata più alta in coloro che avevano raggiunto livelli di colesterolo LDL molto bassi, anche intorno ai 25 mg/dL, rispetto a quelli che avevano avuto una risposta minore.
Gli anticorpi anti PCSK9 sembrerebbero dunque rappresentare un'ulteriore e molto efficace arma, da aggiungere a statine ed ezetimibe, per ridurre il colesterolo e di conseguenza il rischio cardiovascolare. L'esperienza ha però dimostrato che l'entusiasmo è spesso prematuro e che i nuovi farmaci qualche volta si rivelano inferiori alle attese o addirittura mostrano effetti negativi quando utilizzati nella pratica clinica. Basta ricordare, per restare nell'ambito dei lipidi, i primi inibitori della CETP e l'acido nicotinico. Dobbiamo attendere i risultati finali degli studi in corso e la prova della pratica clinica quotidiana per trarre giudizi definitivi, anche se quanto già pubblicato induce all'ottimismo. Sicuramente non sono e non saranno farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia. Le indicazioni saranno limitate all'ipercolesterolemia familiare eterozigote, ai pazienti intolleranti alle statine e a coloro che non raggiungono l'obiettivo terapeutico nonostante i comuni ipocolesterolemizzanti alle dosi massime tollerate. Ci sarà poi un altro problema da valutare e che è quello dei costi. Su questo aspetto non ci sono anticipazioni, ma probabilmente saranno piuttosto alti.
Un'ultima considerazione. I risultati preliminari di ODYSSEY e OSLER sembrano dare più peso all'opinione ormai largamente accettata che tanto più si riduce il colesterolo LDL, tanto maggiore è la protezione nei confronti delle malattie cardiovascolari.
Di PCSK9 si parla ormai da tempo. PCSK9 o, per dirla con il suo nome intero proproteina convertasi subtilisina/kexina tipo 9, è una proteina che interagisce con il recettore LDL favorendone la precoce degradazione e impedendone il riciclo. Sono state individuate mutazioni genetiche che determinano un aumento dell'attività di PCSK9 con conseguente grave ipercolesterolemia familiare e anomalie genetiche con perdita di funzione che al contrario si associano ad un basso valore di LDL e ad un basso rischio cardiovascolare. E' stato dimostrato che PCSK9 è probabilmente implicata nell'ipercolesterolemia dopo la menopausa e forse in quella secondaria all'ipotiroidismo ed è stato dimostrato che tende ad aumentare in corso di terapia con statine contrastandone l'effetto dose-risposta. Alcune di queste osservazioni sono state oggetto di commenti in SISANews e SISAUpdate, cui si rimanda per informazioni più dettagliate.
Per il suo ruolo nella rimozione delle LDL, PCSK9 è un bersaglio farmacologico di potenziale utilità per la riduzione del colesterolo. Dall'inibizione di PCSK9 ci si aspetta una maggiore efficienza del meccanismo recettoriale di rimozione dal circolo delle LDL perchè il recettore, se non legato a PCSK9, una volta liberato dalla LDL, ritorna alla superficie della cellula, pronto a svolgere ancora il suo ruolo di captazione e rimozione delle LDL circolanti. Le attese sono state pienamente rispettate e gli anticorpi monoclonali anti PCSK9 hanno dimostrato la capacità di ridurre il colesterolo LDL del 60-70% in varie situazioni. Buoni risultati sono stati ottenuti con somministrazioni bisettimanali o mensili a varie dosi e in varie tipologie di pazienti, compresi quelli con ipercolesterolemia familiare eterozigote, i non responsivi o intolleranti alle statine e in coloro non adeguatamente controllati nonostante la terapia ipocolesterolemizzante massimale. Aggiunti a statine ed ezetimibe, gli anticorpi anti PCSK9 hanno dimostrato un effetto additivo con punte di riduzione del colesterolo LDL ben superiori al 70%. L'effetto ipocolesterolemizzante si mantiene pressochè invariato per tutto il periodo di somministrazione e questo rassicura sulla paventata perdita di efficacia con il passare del tempo. Benchè umanizzati, si era infatti temuto che ripetute somministrazioni degli anticorpi potessero sviluppare reazioni immunitarie che nel tempo ne attenuassero l'efficacia. Accanto all'effetto sul colesterolo LDL, gli anticorpi anti PCSK9 hanno dimostrato anche un'inattesa efficacia sulla lipoproteina (a); una riduzione che si attesta intorno ad un -32% con un meccanismo tuttora non chiarito (SISAUpdate 10/07/2014). Qualunque sia il meccanismo, la riduzione della lipoproteina (a) è un fatto positivo che affiancandosi alla drastica azione sul colesterolo LDL dovrebbe aumentarne, almeno in via teorica, il potenziale effetto preventivo nei confronti delle malattie cardiovascolari.
Gli anticorpi non sono l'unica modalità per interferire con la funzione di PCSK9. Sono in fase di studio altri mezzi, come il silenziamento genico con oligonucleotidi antisenso o l'inibizione del processo auto-catalitico che porta alla formazione della proteina matura dal suo precursore. Ma questi sono ancora in una fase di sviluppo preliminare e per il momento la disponibilità per l'uso clinico è limitata agli anticorpi monoclonali. Alirocumab e evolocumab, che sono le due molecole più avanti negli studi, sembrano aver superato l'esame di efficacia non solo nei confronti della colesterolemia, ma anche nei confronti degli eventi cardiovascolari, come dimostrato dai due studi, l'ODYSSEY per alirocumab e l'OSLER 1 e 2 per evolocumab, di cui sono stati pubblicati i primi dati clinici.
L'ODYSSEY è uno studio in doppio cieco, randomizzato e controllato, in 2341 pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari in trattamento con la massima dose tollerata di ipolipidemizzanti, in massima parte statine, e con un livello di colesterolo LDL superiore a 70 mg/dL. A 2/3 dei pazienti, alla terapia di base è stato aggiunto alirocumab 150 mg sottocute ogni 2 settimane, all'altro terzo un placebo, sempre sottocute. Dopo 78 settimane il colesterolo LDL si è assestato in media a 57.9 mg/dL (-52.8%) nei pazienti trattati con alirocumab e a 122.6 mg/dL (+0.2%) nel gruppo di controllo e la lipoproteina (a) si è ridotta del 29% nei pazienti in alirocumab contro un -3.7% in quelli di controllo. Gli eventi cardiovascolari primari (morte cardiaca, infarto miocardico non fatale, ictus cerebrale fatale e non fatale, ospedalizzazione per angina instabile) si sono verificati nel 1.7% dei pazienti in alirocumab e nel 3.3% dei pazienti in placebo. Una differenza di circa il 50%.
L'OSLER 1 e 2 sono due studi in aperto, randomizzati e controllati, condotti in prosecuzione di altri studi di fase 2 e 3. Sono stati considerati congiuntamente perchè i due studi originali avevano caratteristiche comuni per quanto riguarda il disegno sperimentale e la tipologia dei pazienti. Nell'OSLER 1, la dose di evolocumab era di 420 mg sottocute una volta al mese e nell'OSLER 2 poteva variare da 140 mg ogni 15 giorni a 420 mg al mese a seconda delle preferenze dei pazienti. Il gruppo di trattamento consisteva in 2976 pazienti con colesterolo LDL >100 mg/dL in assenza di terapia o con colesterolo LDL >75-85 mg/dL in corso di terapia con statine con o senza ezetimibe. I pazienti erano affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o erano ad alto rischio per insufficiente controllo della colesterolemia da parte della terapia standard o perchè intolleranti alle statine. Altri 1489 pazienti con le stesse caratteristiche fungevano da gruppo di controllo. In ambedue i gruppi, la terapia in atto al momento dell'arruolamento è stata mantenuta invariata. Alla dodicesima settimana il colesterolo LDL è risultato più basso del 61% nel gruppo evolocumab che nel gruppo di controllo in terapia standard. La lipoproteina (a) si è ridotta del 25.5% nei pazienti in evolocumab ed è rimasta invariata nel gruppo di controllo. Le variazioni riscontrate dopo 12 settimane di terapia sono rimaste pressochè costanti per tutta la durata dello studio (48 settimane). Gli eventi cardiovascolari si sono verificati nello 0.95% dei pazienti in evolocumab e nel 2.18% di quelli in terapia standard. Una differenza del 56%.
I due studi hanno dato risultati del tutto sovrapponibili, sia per quanto riguarda l'efficacia sul profilo lipoproteinemico (colesterolo LDL, apoproteina B, colesterolo non-HDL e lipoproteina (a)), sia per l'efficacia nel ridurre l'incidenza di eventi cardiovascolari. Risultati simili anche per quanto riguarda la tollerabilità della terapia. Di eventi avversi ne sono stati segnalati diversi: reazioni allergiche, reazioni al sito di iniezione sottocutanea e mialgie erano le più comuni con un'incidenza che andava dal 10% al 6%. La maggior parte delle reazioni segnalate era considerata lieve e solo nel 7.2% dei pazienti in alirocumab, ma anche nel 5.8% dei pazienti del gruppo di controllo, si era arrivati alla sospensione della terapia. Più rare erano le segnalazioni di aumento del CPK e delle transaminasi, di disordini neurocognitivi e di diabete di nuova insorgenza. In ogni caso, l'incidenza degli effetti indesiderati non era diversa nei pazienti trattati con alirocumab o evolocumab e nei controlli, tanto che è arduo attribuire agli anticorpi la responsabilità degli effetti segnalati. Da segnalare è anche il fatto che non è emersa alcuna relazione tra effetti indesiderati e riduzione del colesterolo LDL e la loro incidenza non è risultata più alta in coloro che avevano raggiunto livelli di colesterolo LDL molto bassi, anche intorno ai 25 mg/dL, rispetto a quelli che avevano avuto una risposta minore.
Gli anticorpi anti PCSK9 sembrerebbero dunque rappresentare un'ulteriore e molto efficace arma, da aggiungere a statine ed ezetimibe, per ridurre il colesterolo e di conseguenza il rischio cardiovascolare. L'esperienza ha però dimostrato che l'entusiasmo è spesso prematuro e che i nuovi farmaci qualche volta si rivelano inferiori alle attese o addirittura mostrano effetti negativi quando utilizzati nella pratica clinica. Basta ricordare, per restare nell'ambito dei lipidi, i primi inibitori della CETP e l'acido nicotinico. Dobbiamo attendere i risultati finali degli studi in corso e la prova della pratica clinica quotidiana per trarre giudizi definitivi, anche se quanto già pubblicato induce all'ottimismo. Sicuramente non sono e non saranno farmaci di prima scelta per la terapia dell'ipercolesterolemia. Le indicazioni saranno limitate all'ipercolesterolemia familiare eterozigote, ai pazienti intolleranti alle statine e a coloro che non raggiungono l'obiettivo terapeutico nonostante i comuni ipocolesterolemizzanti alle dosi massime tollerate. Ci sarà poi un altro problema da valutare e che è quello dei costi. Su questo aspetto non ci sono anticipazioni, ma probabilmente saranno piuttosto alti.
Un'ultima considerazione. I risultati preliminari di ODYSSEY e OSLER sembrano dare più peso all'opinione ormai largamente accettata che tanto più si riduce il colesterolo LDL, tanto maggiore è la protezione nei confronti delle malattie cardiovascolari.
ENGLISH
The results of the ODYSSEY ESCAPE study, presented at the European Cardiology Society in Rome, again illuminate the spotlight on alcocumab, the subcutaneous monoclonal antibody, which is expected soon AIFA redeployment. Subjects enrolled in the study have succeeded in eliminating this invasive and costly time-consuming and money-saving therapy in 63% of cases.
Familial hypercholesterolemia is a genetic autosomal dominant disease; The predominance of the homozygous form is 1 out of 300,000 (but are given in continuous update); But it is the heterozygous form, to worry more about the experts, given its size (the prevalence affects one case every 300 people) and the relapses in terms of cardiovascular disease. The clinical-lab characteristic feature of this condition is in fact represented by high LDL cholesterol, the main cardiovascular risk factor, the 'mother' of all atherosclerotic plaques.
"Some patients - say Marcello Arca, SISA secretary (Italian Society for the Study of Atherosclerosis) and Associate Professor of Medicine at the 'La Sapienza' University of Rome - have very high levels of LDL, which can even reach To 1.500 mg / dl, as we have seen in a boy with the homozygous form of the disease. These patients are exposed to high values of LDL cholesterol since birth; Studies on the umbilical cord blood show that subjects with familial hypercholesterolemia already have double LDL levels at birth at normal subjects. This early exposure to such high levels of LDL causes these subjects to accelerate vascular damage. It's a bit 'natural proof' of all the knowledge gained over the years over the role of cholesterol in the genesis of atherosclerotic plaque. "
Faced with such exaggerated levels of LDL cholesterol, statins, the drugs that remain the most important therapeutic agent of cardiology history, are a sparked weapon. So, in the most serious forms, the only possible treatment so far has been the so-called LDL-aphesis, a kind of dialysis that these patients are undergoing 1-2 times a week to 'skim their blood from excess cholesterol. It is easy to understand the enormous discomfort for patients and the costs involved in this procedure.
But for these patients, the forthcoming arrival of PCSK9 inhibitors could be positively depleted, as demonstrated by the ODYSSEY ESCAPE study presented at the European Society of Cardiology (ESC) conference in Rome and conducted on subjects with hypercholesterolemia Familial heterozygous (HeFH). The results of this study, published at the same time on the European Heart Journal, show that the addition of alirocumab to traditional anticholesterol therapy resulted in a 50% reduction in LDL levels (vs. 2% of the placebo group); In this way it was possible to reduce the use of 75% abdominal treatment compared with placebo.
Patients enrolled in the study had average baseline LDL levels of 181 mg / dL despite being treated with aphesis; After 6 weeks of treatment with alirocumab, about 2/3 of these patients no longer needed to use 'cholesterol dialysis'. Always 6 weeks after the start of alrocumab, the mean LDL level in the PCSK9 inhibitor group had dropped to 90 mg / dL (vs. 185 mg / dL of the placebo group).
"The results of this study - commented Patrick M. Moriarty, Director of Atherosclerosis and Lipoprotein Apheresis Center, University of Kansas Medical Center (USA) - suggest a role of alrocrocab in the treatment of patients with HeFH subjected to regular atheresis, given the The possibility of reducing the need to subject them to this heavy treatment. It is the first clinical trial to demonstrate that alirocumab reduces the need for atheresis. "
Therapy of LDL aphesis, which is far from being welcomed by patients as both invasive and heavy as a time commitment, is also costly: on average 100,000 US dollars a year in the US and 60,000 euros in Germany, where the centers of aphesis Are about 200 (in the United States there are about 60 and patients often have to walk long distances).
93% of patients treated with alirocumab in this study showed a reduction of at least 50% of LDL; This reduction was generally observed from the sixth week of treatment, remaining stable until the end of the study, lasting 18 weeks.
The study involved 62 patients who were regularly treated with LDL-aphoresis (every 1-2 weeks) at 14 centers in Germany and the USA; 86% of patients in the control group and 90% of those treated with alirocumab had a history of coronary artery disease. After enrollment, patients were randomized to therapy with alirocumab (1 subcutaneous injection every two weeks) or placebo; In the first six weeks all have been subjected to a session of LDL of aphesis, as usual; Then, in the following 12 weeks, the frequency of sessions was adjusted based on the LDL values.
The ODYSSEY ESCAPE study is part of the ODYSSEY Phase III study program, covering a total of 25,000 patients.
"PCSK9 inhibitors - recalls Andrea Di Lenarda, president of ANMCO (National Association of Cardiologists Hospital) - are extraordinary and innovative drugs, monoclonal antibodies that, in addition to statins, have the ability to reduce a further 50% of LDL levels . For their part, statins remain very important drugs that we must continue to use in all patients who need to reduce LDL values up to 50%. "
The proven evidence of the efficacy of PCSK9 inhibitors will naturally only occur when it is shown that these drugs are able to reduce cardiovascular morbidity and mortality. And to evaluate this fundamental endpoint are currently undergoing 4 major studies. "But past history - recalls Professor Francesco Romeo, president of SIC (Italian Society of Cardiology) - teaches with statins that the reduction in LDL cholesterol levels leads to an important reduction in cardiovascular events."
PCSK9 inhibitors are not yet reimbursed in our country but may soon be for patients with non-target FH or conventional contraceptive and secondary prevention subjects after acute coronary syndrome, not target or statin-intolerant. Applicants for these innovative therapies according to these indications in our country could therefore be about 20-30 thousand.
The first data on the efficacy of alrocrocab and evolocumab in cardiovascular prevention were published on the New England Journal of Medicine at the same time. For both drugs, some anticipation had been given during the recent congresses of the American Heart Association, the American College of Cardiology and the European Atherosclerosis Society and already had the first evidence of the protective effect of the inhibition of PCSK9 on cardiovascular disease.
PCSK9 has been talking for some time now. PCSK9 or, by the name of its full-name proprotein converting subtilisin / kexin type 9, is a protein that interacts with the LDL receptor favoring its early degradation and preventing its recycling. Genetic mutations have been identified that result in an increase in PCSK9 activity, resulting in severe familial hypercholesterolemia and genetic abnormalities with loss of function, which in turn are associated with a low LDL value and low cardiovascular risk. It has been shown that PCSK9 is probably implicated in hypercholesterolemia after menopause and possibly in hypothyroidism, and has been shown to tend to increase during statin therapy by contrasting its dose-response effect. Some of these comments have been commented on in SISANews and SISAUpdate, for more detailed information.
Because of its role in LDL removal, PCSK9 is a potential drug utility for reducing cholesterol. PCSK9 inhibition is expected to increase the efficiency of the recombinant LDL removal mechanism because the receptor, if not linked to PCSK9, once released from LDL, returns to the surface of the cell, ready to play its role again Capture and removal of circulating LDLs. Expectations have been fully respected and anti-PCSK9 monoclonal antibodies have demonstrated the ability to reduce LDL cholesterol by 60-70% in various situations. Good results have been obtained with biweekly or monthly doses at various doses and in various types of patients, including those with hypercholesterolemia heterozygous, non-responsive or statin-intolerant and those not adequately controlled despite maximum-cholesterol-lowering therapy. Added to statins and ezetimibe, PCSK9 antibodies have demonstrated an additive effect with LDL cholesterol drops well above 70%. The cholesterol-lowering effect is maintained almost unchanged for the whole period of administration and this reassures the apparent loss of efficacy over time.
Although humanized, it was feared that repeated administration of the antibodies could develop immune reactions that over time attenuated their efficacy. Along with the effect on LDL cholesterol, PCSK9 antibodies also demonstrated unexpected efficacy of lipoprotein (a); A reduction of around -32% with a mechanism not yet clarified (SISAUpdate 10/07/2014). Whatever the mechanism, the reduction of lipoprotein (a) is a positive fact that, alongside the drastic action on LDL cholesterol, it should increase, at least theoretically, the potential preventative effect on cardiovascular disease.
Antibodies are not the only way to interfere with the PCSK9 function. Other means are being studied, such as gene silencing with antisense oligonucleotides or inhibition of the auto-catalytic process leading to mature protein formation from its precursor. But these are still in a preliminary development phase and for the moment availability for clinical use is limited to monoclonal antibodies. Alirocumab and evolocumab, which are the two molecules later in the studies, seem to have passed the efficacy test not only against cholesterol but also against cardiovascular events as demonstrated by the two studies, ODYSSEY for alcocumab and l OSLER 1 and 2 for evolocumab, of which the first clinical data were published.
ODYSSEY is a double-blind, randomized, controlled trial in 2341 patients with high risk of cardiovascular events receiving the highest tolerated dose of ipolipidemic, mostly statin, and with an LDL cholesterol level greater than 70 mg / dL. At 2/3 of the patients, subcutaneous subcutaneous administration of allycosumab 150 mg subcutaneously every two weeks was added to the baseline therapy, while another third placebo was subcutaneously subcutaneously administered. After 78 weeks, LDL cholesterol averaged 57.9 mg / dL (-52.8%) in patients treated with alirocumab and 122.6 mg / dL (+ 0.2%) in the control group and the lipoprotein (a) decreased 29% in alirocumab patients versus -3.7% in control patients. Primary cardiovascular events (heart failure, non-fatal myocardial infarction, fatal and non-fatal stroke, unstable angina hospitalization) occurred in 1.7% of patients in alcrocumab and 3.3% of placebo patients. A difference of about 50%.
OSLER 1 and 2 are two open, randomized and controlled trials conducted in the course of other Phase 2 and 3 studies. They were considered jointly because the two original studies had common characteristics regarding experimental design and typology patients. In OSLER 1, the dose of evolocumab was 420 mg subcutaneously once a month and in OSLER 2 it could range from 140 mg every 15 days to 420 mg per month depending on patient preferences. The treatment group consisted of 2976 patients with LDL> 100 mg / dL cholesterol without therapeutic or LDL cholesterol> 75-85 mg / dL during statin therapy with or without ezetimibe. Patients were affected by heterozygous familial hypercholesterolemia or were at high risk for insufficient control of cholesterol levels by standard therapy or because they were statin-intolerant. Other 1489 patients with the same characteristics acted as control groups. In both groups, the ongoing therapy at the time of enrollment was maintained unchanged. At the 12th week LDL cholesterol was found to be lower than 61% in the evolocumab group and in the standard control group. Lipoprotein (a) decreased by 25.5% in patients in evolocumab and remained unchanged in the control group. The variations observed after 12 weeks of therapy remained almost constant over the duration of the study (48 weeks). Cardiovascular events occurred in 0.95% of patients in evolocumab and in 2.18% of those in standard therapy. A difference of 56%.
The two studies have yielded total overlapping results, both in terms of efficacy in lipoproteinemic profile (LDL cholesterol, apoprotein B, non-HDL cholesterol and lipoprotein (a)), and efficacy in reducing the incidence of events cardiovascular. Similar results also with regard to tolerability of therapy. Various adverse events have been reported: allergic reactions, subcutaneous injection site reactions and myalgia were the most common with an incidence ranging from 10% to 6%. Most of the reported reactions were considered mild and only 7.2% of patients in alirocumab but also 5.8% of patients in the control group had stopped the therapy. More rare were reports of increased CPK and transaminases, neurocognitive disorders and new onset diabetes. In any case, the incidence of undesirable effects was not different in patients treated with alirocumab or evolocumab and controls, so that it is difficult to attribute the antibodies to the responsibility of the reported effects. It is also worth noting that there was no relationship between undesirable effects and LDL cholesterol reduction and their incidence was not higher in those who had reached very low LDL cholesterol levels, even at around 25 mg / dL, compared with To those who had a minor response.
PCSK9 antibodies would therefore seem to represent a further and very effective weapon, to be added to statins and ezetimibe, to reduce cholesterol and consequently cardiovascular risk. Experience has, however, shown that enthusiasm is often premature and that new drugs sometimes turn out to be less than expected or even have negative effects when used in clinical practice. Just remember, in order to remain within the lipids, the first inhibitors of CETP and nicotinic acid. We have to wait for the final results of ongoing studies and the evidence of daily clinical practice to make definitive judgments, even if what has already been published leads to optimism. Surely they are not and will not be high-grade drugs for hypercholesterolemia therapy. The indications will be limited to heterozygous familial hypercholesterolemia, statin-intolerant patients, and those who do not reach the therapeutic goal despite common hypocolesterolemic agents at maximum tolerated doses. There will then be another problem to consider and that is the cost. There are no anticipations on this, but they are likely to be quite high.
One last consideration. Preliminary results from ODYSSEY and OSLER seem to give more weight to the widely accepted opinion that the more LDL cholesterol is reduced, the greater the protection against cardiovascular disease.
Da:
http://www.quotidianosanita.it/scienza-e-farmaci/articolo.php?articolo_id=42520
http://www.sisa.it/index.php?class=Comp&className=Content&op=Show¶m=cid,743,preview,0
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