L’autofagia può essere davvero il nuovo ‘tallone d’Achille’ contro il cancro? / Does autophagy really be the new 'Achilles heel' against cancer?

L’autofagia può essere davvero il nuovo ‘tallone d’Achille’ contro il cancro?Does autophagy really be the new 'Achilles heel' against cancer?


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa




L’autofagia è un processo fondamentale per la sopravvivenza cellulare, anche in condizioni sfavorevoli come mancanza di nutrienti o di ossigeno, frequenti nei tumore in crescita. Un nuovo studio mostra come potremmo agire su questo processo nella lotta ai tumori.
L’autofagia (“mangiare se stesso”, termine derivante dal greco e coniato da Christian de Duve nel 1963), premiata con il Nobel per la Medicina nel 2016, è un processo biologico fondamentale di sopravvivenza cellulare, grazie al quale la cellula sacrifica alcune sue parti degradandole per riciclarne i componenti e fronteggiare particolari situazioni fisiologiche o di stress ambientale, come ad esempio carenza di nutrienti. Dal punto di vista evolutivo è un processo altamente conservato, presente cioè dai lieviti fino alle piante e agli animali e consente l’eliminazione di proteine a lunga emivita e organelli intracellulari, attraverso la formazione di vescicole che sequestrano il materiale citoplasmatico da degradare e riciclare poi all’interno dei lisosomi.L’autofagia è utilizzata di continuo dalle cellule: ne sono esempi classici il rimodellamento cellulare che si verifica durante lo sviluppo embrionale o il controllo delle infezioni virali e batteriche da parte dell’immunità innata. Inoltre l’autofagia agisce anche come meccanismo anti-invecchiamento cellulare, in quanto consente l’eliminazione di membrane, proteine e organelli danneggiati dai radicali liberi dell’ossigeno che si accumulano con l’avanzare dell’età. Allo stesso tempo però l’alterazione del suo normale funzionamento può accompagnare o addirittura essere responsabile dello sviluppo di numerose patologie, quali le malattie neurodegenerative, le cardiomiopatie e il cancro.
Il ruolo dell’autofagia nel cancro è complesso; da un lato, l’autofagia infatti nelle prime fasi della trasformazione neoplastica può agire come soppressore tumorale prevenendo l’accumulo di proteine e organelli danneggiati e specie reattive dell’ossigeno che favoriscono le mutazioni al DNA. Dall’altro lato l’abilità dell’autofagia di sostenere la sopravvivenza cellulare in condizioni ambientali sfavorevoli, quali in mancanza di nutrienti o di ossigeno, condizioni estremamente frequenti in un tumore in crescita, potrebbe favorire la sopravvivenza delle cellule tumorali. I tumori quindi sfruttano l’autofagia a proprio vantaggio, per promuovere la propria sopravvivenza attraverso la autoproduzione di substrati metabolici necessari per il sostentamento e la diffusione del tumore stesso. Come afferma Piergiuseppe Pelicci, direttore Ricerca dell’Istituto Europeo di Oncologia (Ieo) di Milano, “L’autofagia è il possibile nuovo ‘tallone d’Achille’ contro il cancro”. “C’è un momento – osserva Pelicci – in cui il tumore è fragile perché si trova in una situazione in cui scarseggiano i nutrienti e in cui è a rischio la sopravvivenza della cellula tumorale. Succede quando fa metastasi. Questo è il momento di massima fragilità. E in quel momento l’autofagia è importante per la cellula tumorale. Impedirla diventerà la modalità con cui fermare questo processo”.
La scoperta del ruolo dell’autofagia nei tumori ha già portato finora allo sviluppo di nuovi farmaci antitumorali molto promettenti. Recentemente è stato scoperto un nuovo meccanismo biologico che potrà essere di grande utilità nella terapia farmacologica del melanoma, tumore maligno della pelle la cui incidenza negli ultimi anni è in continua crescita, che coinvolge appunto il processo di autofagia. Lo studio, condotto presso le Università di Salerno e di Napoli, coordinato da Simona Pisanti e a cui ho partecipato, è stato appena pubblicato su Cell Death and Differentiation, rivista del gruppo Nature.
Nello studio abbiamo individuato un nuovo meccanismo biologico attraverso il quale è possibile agire sul processo autofagico messo in atto dalle cellule tumorali come meccanismo di sopravvivenza e resistenza farmacologica ai chemioterapici. Il melanoma è caratterizzato da elevati livelli di autofagia basale che rendono il tumore più aggressivo, più resistente alla chemioterapia e associato ad una prognosi peggiore e ad una maggiore mortalità. Lo studio in oggetto ha permesso di individuare un nuovo meccanismo biologico che, se specificamente attivato all’interno della cellula tumorale, è in grado di agire sul processo autofagico protettivo bloccandolo e inducendo di conseguenza la morte cellulare e quindi la riduzione e l’eliminazione del tumore. In sintesi, si tratta di indurre contemporaneamente l’autofagia a monte, spingendo la cellula a formare vescicole autofagiche di autodegradazione, bloccandone però il completamento a valle, quando ormai la cellula raggiunge un punto di non ritorno che non le consente più di recuperare e quindi sopravvivere, rendendo così inevitabile la sua morte come evento conclusivo.
Nello studio abbiamo inoltre individuato una nuova molecola farmacologicamente attiva, l’isopenteniladenosina, in grado appunto di modulare tale processo ed avere un attività antitumorale specifica nel melanoma. Si tratta ovviamente di uno studio preclinico condotto in laboratorio, ed ulteriori ricerche saranno necessarie per consentire lo sviluppo di questa molecola o di altre molecole simili con lo stesso meccanismo d’azione, come farmaci innovativi da utilizzare da soli o in combinazione con altri chemioterapici già in uso per il melanoma o con l’immunoterapia, nuova frontiera nel trattamento di questo tumore.
ENGLISH
Autophagy is a key process for cell survival, even under unfavorable conditions such as lack of nutrients or oxygen, frequent in growing tumors. A new study shows how we could act on this process in the fight against tumors.
Autophagy ("eating yourself", a term derived from Greek and coined by Christian de Duve in 1963), awarded with the Nobel for Medicine in 2016, is a fundamental biological cell survival process, thanks to which the cell sacrifices some by degrading it to recycle its components and face particular physiological situations or environmental stress, such as lack of nutrients. From an evolutionary point of view it is a highly conserved process, namely from yeasts to plants and animals, and allows the elimination of long-lived proteins and intracellular organelles by the formation of vesicles that seize the cytoplasmic material to be degraded and then recycle within the lysosomes.
Autophagy is used continuously by cells: classical examples are cellular remodeling that occurs during embryonic development or control of viral and bacterial infections by innate immunity. In addition, autophagy also acts as a cellular anti-aging mechanism, as it allows the elimination of membranes, proteins and organelles damaged by free radicals of oxygen accumulating with the advancement of age. At the same time, however, the alteration of its normal functioning may or may be responsible for the development of many pathologies, such as neurodegenerative diseases, cardiomyopathy and cancer.
The role of autophagy in cancer is complex; On the one hand, autophagy, in fact, in the early stages of neoplastic transformation, can act as a tumor suppressor by preventing accumulation of damaged proteins and organs and reactive oxygen species that favor DNA mutations. On the other hand, the ability of autophagy to support cell survival in unfavorable environmental conditions, such as lack of nutrients or oxygen, extremely frequent conditions in a growing tumor may favor survival of cancer cells. Tumors then use autophagy to their advantage to promote their survival through self-production of metabolic substrates needed to sustain and spread the tumor itself. As Piergiuseppe Pelicci, Research Director of the European Institute of Oncology (Ieo) in Milan, says, "Autophagy is the new 'Achilles heel' against cancer." "There is a moment - Pelicci says - where the tumor is fragile because it is in a situation where the nutrients are scarce and where the cancer cell survival is at risk. It happens when it does metastases. This is the time of maximum fragility. And at that time, autophagy is important for the tumor cell. Blocking it will become the way to stop this process. "
The discovery of the role of autophagy in tumors has so far led to the development of very promising new anticancer drugs. A new biological mechanism has recently been discovered that can be of great use in the drug therapy of melanoma, malignant skin cancer whose incidence in recent years is constantly growing, which involves the autophagy process itself. The study, conducted at the University of Salerno and Naples, coordinated by Simona Pisanti and to whom I participated, has just been published on Cell Death and Differentiation, magazine of the Nature group.
In the study we have identified a new biological mechanism through which it is possible to act on the autophagic process implemented by tumor cells as a mechanism of survival and pharmacological resistance to chemotherapies. Melanoma is characterized by high levels of basal self-phagia that make the cancer more aggressive, more resistant to chemotherapy and associated with a worse prognosis and greater mortality. The subject study allowed to detect a new biological mechanism that, if specifically activated within the tumor cell, is capable of acting on the autophagic protective process by blocking it and thus inducing cell death and hence the reduction and elimination of the cancer. In summary, this is to induce autophagy upstream, pushing the cell to form autophagy self-destructive vesicles, blocking its downstream completion, however, when the cell now reaches a non-return point that no longer allows it to recover and hence to survive, making his death inevitable as a concluding event.
In the study, we also identified a new pharmacologically active molecule, isopentenyladenosine, capable of modulating this process and having a specific antitumor activity in melanoma. This is obviously a preclinical study conducted in the lab, and further research will be needed to allow the development of this molecule or other similar molecules with the same mechanism of action as innovative drugs to be used alone or in combination with other chemotherapies already in use for melanoma or with immunotherapy, a new frontier in the treatment of this tumor.
Da:
https://www.galileonet.it/2017/11/autofagia-studio-cancro/

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