Creata in laboratorio una proteina modificata che accelera la rigenerazione dei tessuti / Created in the laboratory a modified protein that accelerates tissue regeneration

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

A seguito di un danno in un tessuto, sia l’infiammazione – a opera del sistema immunitario – che la successiva rigenerazione sono processi fondamentali per la guarigione. In uno studio pubblicato su The Journal of Experimental Medicine, un gruppo di ricercatori ha identificato in HMGB1 la proteina chiave nel governare entrambi i processi. I ricercatori hanno poi modificato HMGB1 in laboratorio, creandone una versione che agisce solo in chiave rigenerativa (3S-HMGB1).

La nuova proteina si è dimostrata capace di accelerare il processo di ricostruzione del tessuto in topi che presentavano un danno muscolare o epatico. La ricerca è stata svolta presso l’IRCCS Ospedale San Raffaele – una delle 18 strutture d’eccellenza del Gruppo ospedaliero San Donato – in collaborazione con l’Università degli Studi di Milano-Bicocca ed è stata coordinata da Emilie Vénéreau e Marco Bianchi, rispettivamente ricercatrice e capo dell’unità di Dinamica della cromatina all’Ospedale San Raffaele.
High Mobility Group Box 1 (HMGB1) è una proteina nucleare che viene rilasciata dalle cellule in seguito a uno stress o a un danno ed è una sorta di allarme che richiama le cellule del sistema immunitario nel sito danneggiato. La fase di infiammazione che segue al loro arrivo è fondamentale per pulire il tessuto da agenti patogeni e sostanze tossiche. A questa deve però seguire rapidamente una seconda fase, detta di rigenerazione, in cui le cellule staminali ricostituiscono il tessuto. Già nel 2012 il gruppo coordinato da Marco Bianchi aveva dimostrato (in questo studio) che HMGB1, a seconda dello stato in cui si trova, è in grado di influenzare la transizione fondamentale tra le due fasi: quando è in forma ossidata, la proteina promuove l’infiammazione; viceversa la sua forma ridotta (non 

ossidata) funziona come segnale di richiamo per cellule coinvolte nella riparazione tissutale.  

Il gruppo di ricercatori ha lavorato per creare una versione artificiale della proteina – chiamata 3S-HMGB1 – che non può essere ossidata e ne ha dimostrato in vivo la capacità di promuovere la rigenerazione muscolare ed epatica in modo più efficiente della forma normale, senza mai indurre una risposta infiammatoria esacerbata. Con una singola iniezione di 3S-HMGB1 in topi con danno muscolare acuto o danno epatico, si è accelerata la riparazione dei tessuti agendo, rispettivamente, sulle cellule staminali muscolari residenti o sugli epatociti (le cellule del fegato che svolgono la funzione rigenerativa in questo organo).

“I nostri studi dimostrano che la forma non ossidata di HMGB1 svolge un ruolo essenziale nella rigenerazione dei tessuti. La capacità della proteina modificata di accelerare in modo sicuro il processo con una sola somministrazione apre molte opportunità terapeutiche per la medicina rigenerativa, in diversi contesti clinici” afferma Mario Tirone, primo autore del lavoro e dottorando di Silvia Brunelli, docente presso l’Università degli Studi di Milano-Bicocca e co-autrice del lavoro.

Ad oggi, infatti, gli unici approcci terapeutici in fase di studio sono volti a neutralizzare del tutto l’attività della proteina HMGB1, eliminandone in questo modo sia i suoi effetti pro-infiammatori che quelli rigenerativi. “Le nostre ricerche suggeriscono che già oggi l’approccio terapeutico potrebbe essere quello di prevenire l’ossidazione della forma naturale piuttosto che la sua totale neutralizzazione” dichiara Emilie Vénéreau.

La comprensione della duplice natura di HMGB1 potrebbe avere importanti implicazioni anche in campo oncologico, in cui al contrario è l’azione infiammatoria della proteina naturale ad avere un potenziale ruolo terapeutico. ”I tumori si comportano in modo simile a tessuti danneggiati”, aggiunge Marco Bianchi “In questo caso l’azione rigenerativa di HMGB1 può essere però dannosa. Sfruttando le sue proprietà infiammatorie, si potrebbe invece ostacolare la crescita del tumore”.

ENGLISH

Following damage to a tissue, both inflammation - by the immune system - and subsequent regeneration are essential healing processes. In a study published in The Journal of Experimental Medicine, a group of researchers identified the key protein in governing both processes in HMGB1. The researchers then modified HMGB1 in the laboratory, creating a version that only acts in a regenerative key (3S-HMGB1).

The new protein has proven capable of accelerating the process of tissue reconstruction in mice that presented muscle or liver damage. The research was carried out at the IRCCS San Raffaele Hospital - one of the 18 structures of excellence of the San Donato Hospital Group - in collaboration with the University of Milan-Bicocca and was coordinated by Emilie Vénéreau and Marco Bianchi, respectively researcher and head of the Chromatin Dynamics unit at the San Raffaele Hospital.

High Mobility Group Box 1 (HMGB1) is a nuclear protein that is released from the cells following a stress or damage and is a kind of alarm that recalls the cells of the immune system in the damaged site. The inflammation phase that follows upon arrival is essential for cleaning the tissue from pathogens and toxic substances. However, this must quickly follow a second phase, called regeneration phase, in which the stem cells reconstitute the tissue. Already in 2012 the group coordinated by Marco Bianchi had shown (in this study) that HMGB1, depending on the state in which it is located, is able to influence the fundamental transition between the two phases: when it is oxidized, the protein promotes inflammation; vice versa its reduced (non-oxidized) form works as a booster signal for cells involved in tissue repair.

The group of researchers worked to create an artificial version of the protein - called 3S-HMGB1 - that can not be oxidized and demonstrated in vivo the ability to promote muscle and liver regeneration more efficiently than normal, without ever inducing an exacerbated inflammatory response. With a single injection of 3S-HMGB1 in mice with acute muscle damage or hepatic injury, tissue repair accelerated, respectively, acting on resident muscle stem cells or hepatocytes (liver cells that perform regenerative function in this organ ).

"Our studies show that the non-oxidized form of HMGB1 plays an essential role in tissue regeneration. The ability of the modified protein to safely speed up the process with a single administration opens up many therapeutic opportunities for regenerative medicine, in different clinical contexts "says Mario Tirone, first author of the work and PhD student of Silvia Brunelli, lecturer at the University of Studies of Milan-Bicocca and co-author of the work.

In fact, to date, the only therapeutic approaches under study are aimed at completely neutralizing the activity of the HMGB1 protein, eliminating in this way both its pro-inflammatory and regenerative effects. "Our research suggests that even today the therapeutic approach could be to prevent the oxidation of the natural form rather than its total neutralization," says Emilie Vénéreau.

The understanding of the dual nature of HMGB1 could have important implications also in the field of oncology, where on the contrary it is the inflammatory action of the natural protein to have a potential therapeutic role. "Tumors behave similarly to damaged tissues", adds Marco Bianchi "In this case the regenerative action of HMGB1 can be harmful. Exploiting its inflammatory properties, it could instead hinder the growth of the tumor ".

Da:

http://www.lescienze.it/lanci/2017/12/18/news/universita_milano-bicocca_creata_in_laboratorio_una_proteina_modificata_che_accelera_la_rigenerazione_dei_tessuti-3794817/?ref=nl-Le-Scienze_22-12-2017