Nuova luce sulla Sma, la malattia che blocca i muscoli dei bambini. New light on Sma, the disease that blocks children's muscles

CNR: Nuova luce sulla Sma, la malattia che blocca i muscoli dei bambini / CNR: New light on Sma, the disease that blocks children's muscles

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa





Stabilita per la prima volta una chiara connessione tra l’atrofia muscolare spinale, una malattia genetica neuromuscolare che colpisce prevalentemente in età infantile, e la sintesi delle proteine. La scoperta rivela un nuovo processo cellulare implicato nella malattia e potrebbe permettere di sviluppare terapie. Lo studio, messo in copertina dalla rivista scientifica Cell Reports, vede il Trentino protagonista. È, infatti, frutto della collaborazione locale dell’Istituto di biofisica del Cnr e del Cibio dell’Università di Trento e risultato di un Grande Progetto PAT. I dettagli sono stati illustrati oggi in una conferenza stampa nel Palazzo della Provincia autonoma di Trento.
Gattonare sembra una delle azioni più semplici. Ma c’è chi ha i muscoli talmente deboli da non poter fare nemmeno questo. Lo sanno bene le famiglie di bambini affetti dalla Sma, l’atrofia muscolare spinale, una malattia genetica che colpisce le cellule nervose del midollo spinale, quelle da cui partono i segnali diretti ai muscoli. Uno studio pubblicato in questi giorni getta una nuova luce su questa malattia.


L’articolo stabilisce per la prima volta una chiara connessione fra un processo fondamentale per le cellule, la sintesi delle proteine, e il meccanismo attraverso il quale insorge e progredisce la Sma. Questa scoperta potrebbe permettere di meglio comprendere l’unica terapia esistente e recentissimamente approvata dalla Fda (Food and Drug Administration, ovvero Agenzia per gli Alimenti e i Medicinali, l’ente governativo statunitense che fra l’altro regolamenta l’immissione sul mercato di nuovi farmaci) e di sviluppare terapie alternative o integrative per questa malattia mortale.

Lo studio, pubblicato sulla prestigiosa rivista Cell Reports, è il risultato della collaborazione locale dell'istituto di biofisica del Cnr (investigatrice principale Gabriella Viero) e di Cibio UniTrento (investigatore principale Alessandro Quattrone) con un gruppo dell’Università di Edimburgo. L'editore ha ritenuto il contributo così rilevante da dedicargli la copertina di Cell Reports in cui è stato pubblicato il lavoro.

È anche il primo importante risultato del progetto Axonomix, che si è appena concluso. Axonomix è un ‘Grande progetto PAT’, ovvero rientra in quella tipologia di iniziative di ricerca scientifica che attraverso uno specifico bando ottengono finanziamenti provinciali e supportano la ricerca in Trentino di giovani talentuosi ricercatori come Paola Bernabò e Toma Tebaldi, 
coautori del lavoro.

I dettagli sono stati illustrati oggi in una conferenza stampa in Provincia da Gabriella Viero e da Alessandro Quattrone, protagonisti del lavoro scientifico. All’incontro ha partecipato anche Sara Ferrari, assessora all’università e ricerca, Provincia autonoma di Trento.

Che cos’è la Sma
La Sma (atrofia muscolare spinale) è una malattia genetica letale dei bambini piccoli, etichettata come malattia rara, ma in realtà piuttosto frequente, con un caso ogni 6000 bambini entro i primi 2 anni di vita. È una malattia che comporta anche un carico emozionale e di sofferenza molto forte per pazienti e familiari.

Il progetto Axonomix
Axonomix (nome completo: Axonomix: identifying the translational networks altered in motor neuron diseases), è iniziato nel settembre 2013 e si è concluso nel settembre di quest’anno, con un finanziamento provinciale complessivo di 2.390.864,20 euro.
L’obiettivo di Axonomix era verificare se in malattie del motoneurone, fra cui l’atrofia muscolare spinale (Sma), si rilevasse un’alterazione del processo di sintesi delle proteine e se questo fosse alla base della degenerazione cui i motoneuroni vanno incontro. Un’informazione determinante per identificare nuovi bersagli nella terapia.
Il progetto Axonomix è stato caratterizzato da un alto profilo interdisciplinare che ha coinvolto varie discipline, tra cui genomica, biochimica, biofisica, biologia cellulare, neurologia, microscopia, bioinformatica e statistica. La combinazione di tali diverse competenze è stata un tratto fortemente caratterizzante e una condizione essenziale per il suo svolgimento. Il lavoro appena pubblicato è uno dei diversi risultati del progetto. Altri risultati vedranno la luce nei prossimi mesi e contribuiranno a rendere più concreta l’aspettativa di sfruttare la modulazione della sintesi proteica per intervenire sulla Sma.

La Sma
L’atrofia muscolare spinale (Sma) è una malattia genetica rara causata da mutazioni nel gene Smn1 e dalla conseguente carenza della proteina Smn, o fattore di sopravvivenza dei motoneuroni. Come suggerisce il nome stesso questa molecola permette alle cellule che trasmettono il segnale del movimento dal cervello ai muscoli – i motoneuroni, appunto – di funzionare correttamente. Nell’uomo esistono in realtà due geni in grado di produrre la proteina Smn, cioè Smn1 e Smn2. Smn2, però, produce una proteina più corta, che da sola non riesce a sopperire alla mancanza della proteina completa.
Esistono tre forme di Sma, che si differenziano per tipo di mutazione e per manifestazioni cliniche della malattia. La forma più grave, che si presenta pochissimo tempo dopo la nascita dei bambini, è la Sma1 e compromette fin da subito le capacità di movimento e conduce a una progressiva perdita della capacità di deglutire e respirare autonomamente. La Sma2 e la Sma3 possono avere un esordio più tardivo e in generale sono meno gravi: i pazienti hanno una progressione più lenta della malattia, sopravvivono più a lungo ma sviluppano gravi disabilità motorie. Le facoltà intellettive, invece, sono intatte e anzi i bambini Sma sono considerati particolarmente intelligenti.
Il nuovo farmaco
Nusinersen è un oligonucleotide antisenso sintetico, una molecola di materiale genetico prodotta in laboratorio che interviene nel processo di produzione delle proteine a partire dalla lettura dei geni. Nusinersen consente al gene Smn2, l’unico intatto nei pazienti affetti da Sma, diprodurre una proteina Smn di lunghezza completa, che può funzionare in modo normale e diminuire così le manifestazioni della patologia.
La somministrazione di nusinersen non è banale e deve essere effettuata da personale medico qualificato: una fiala da 12 mg di oligonucleotide antisenso per iniezione intratecale, cioè direttamente nella spina dorsale, il prima possibile dopo che al paziente sia stata confermata la diagnosi. La terapia procede poi con altre iniezioni dopo 2, 4 e 9 settimane, e poi ogni 4 settimane finché il paziente ne trae beneficio.
L’approvazione
Nusinersen è il principio attivo di Spinraza, prodotto dall’azienda Biogen che, anche grazie al lavoro dell’associazione Famiglie Sma e all’impegno dei ricercatori italiani, ha messo a disposizione gratuitamente il farmaco per terapie a uso compassionevole.
Dopo l’approvazione al commercio da parte di Stati uniti e Giappone, Ema e Aifa si sono attivate velocemente per verificare l’efficacia del nuovo strumento terapeutico, che negli studi clinici randomizzati ha dimostrato non solo di essere in grado di aumentare la sopravvivenza dei bambini affetti da Sma1, ma anche di permettere il raggiungimento di piccoli ma significativi obiettivi nella vita di tutti i giorni.
Da novembre 2016 Aifa ha attivato il Programma di accesso allargato, che dava l’opportunità a oltre 130 pazienti Sma1 di accedere gratuitamente alla terapia. I risultati sono stati così incoraggianti che ora, dopo la comunicazione dell’approvazione del farmaco in Gazzetta ufficiale, nusinersen sarà messo a disposizione di tutti i pazienti Sma, anche Sma2 e Sma3. La terapia, infatti, sembra conferire beneficio a tutti i pazienti, consentendogli di raggiungere tappe  dello sviluppo motorio prima impensabili, come il controllo della testa, il mantenimento della posizione seduta, in alcuni casi anche gattonamento e cammino. I risultati clinici “confermano l’efficacia e la sicurezza di questo farmaco in un ampio spettro di individui affetti da Sma, con miglioramenti significativi nello sviluppo motorio e nella riduzione del rischio di morte nei bambini. I dati osservati negli studi registrativi sono stati fin da subito chiari e molto promettenti, tanto che per la prima volta si è deciso di interrompere gli studi prima del loro completamento, per permettere a chi si trovava nel gruppo placebo di ricevere il trattamento”, spiega ad Ansa Eugenio Mercuri, dell’unità di Neuropsichiatria infantile al Policlinico universitario Gemelli di Roma.
Il futuro
Si aprono dunque importanti prospettive future su più fronti.
L’utilizzo di questo nuovo farmaco, secondo gli esperti, cambierà la storia naturale della Sma. Pertanto saranno necessari attenti studi e adeguamenti nelle terapie per andare incontro alle nuove esigenze dei pazienti. In secondo luogo molto importante sarà aumentare il numero dei centri clinici per il trattamento e la gestione dei pazienti Sma, che dovranno avere personale adeguatamente formato.
Infine, anche se nusinersen non costituisce una vera e propria cura (dalla Sma non si guarisce ancora), il fatto che oggi esista una terapia efficacie per il trattamento di una malattia altrimenti incurabile rimette sul piatto la discussione per attivare lo screening neonatale in modo da identificare i bambini con la malattia prima che i sintomi si manifestino. La tempestività nell’intervento, infatti, è essenziale per sperare di ottenere il massimo dei risultati.

ENGLISH

Established for the first time a clear connection between spinal muscular atrophy, a neuromuscular genetic disease that predominantly affects children, and protein synthesis. The discovery reveals a new cellular process implicated in the disease and could allow the development of therapies. The study, put on the cover by the scientific journal Cell Reports, sees Trentino as the protagonist. It is, in fact, the result of the local collaboration of the Institute of Biophysics of Cnr and Cibio of the University of Trento and the result of a Great Project PAT. The details were illustrated today at a press conference in the Palace of the Autonomous Province of Trento.
Go as a cat seems one of the simplest actions. But there are those whose muscles are so weak that they can not do that either. The families of children with Sma, spinal muscular atrophy, a genetic disease that affects the nerve cells of the spinal cord, those from which signals to the muscles start, are well known. A study published these days sheds new light on this disease.

The article establishes for the first time a clear connection between a fundamental process for cells, the synthesis of proteins, and the mechanism by which the Sma emerges and progresses. This discovery could allow better understanding of the only existing therapy and recently approved by the FDA (Food and Drug Administration, or Agency for Food and Medicines, the US government agency that also regulates the marketing of new drugs ) and to develop alternative or integrative therapies for this deadly disease.

The study, published in the prestigious Cell Reports magazine, is the result of the local collaboration of the CNR Institute of Biophysics (principal investigator Gabriella Viero) and of Cibio UniTrento (principal investigator Alessandro Quattrone) with a group from the University of Edinburgh. The publisher considered the contribution so important to dedicate the cover of Cell Reports in which the work was published.

It is also the first important result of the Axonomix project, which has just ended. Axonomix is ​​a 'Great project PAT', or is part of that type of scientific research initiatives that through a specific call get provincial funding and support the research in Trentino of talented young researchers such as Paola Bernabò and Toma Tebaldi,
co-authors of the work.

The details were illustrated today at a press conference in the Province by Gabriella Viero and Alessandro Quattrone, protagonists of scientific work. The meeting was also attended by Sara Ferrari, university and research councilor, Autonomous Province of Trento.

What is the Sma?

Sma (spinal muscular atrophy) is a lethal genetic disease of young children, labeled as a rare disease, but in fact quite frequent, with one case every 6000 children within the first 2 years of life. It is a disease that also involves an emotional load and very strong suffering for patients and family members.

The Axonomix project

Axonomix (full name: Axonomix: identifying the translational networks altered in motor neuron diseases), began in September 2013 and ended in September this year, with a total provincial funding of € 2,390,864.20.
The goal of Axonomix was to verify whether in motor neurone diseases, including spinal muscular atrophy (Sma), an alteration of the protein synthesis process was detected and whether this was the basis of the degeneration to which the motor neurons meet. A crucial information to identify new targets in therapy.

The Axonomix project was characterized by a high interdisciplinary profile that involved various disciplines, including genomics, biochemistry, biophysics, cell biology, neurology, microscopy, bioinformatics and statistics. The combination of these different skills has been a strongly characterizing trait and an essential condition for its development. The work just published is one of the different results of the project. Other results will see the light in the coming months and will contribute to make more concrete the expectation to exploit the modulation of protein synthesis to intervene on the SMA.

The Sma

Spinal muscular atrophy (Sma) is a rare genetic disease caused by mutations in the Smn1 gene and the consequent lack of the Smn protein, or motor neuron survival factor. As the name suggests, this molecule allows cells that transmit the signal of movement from the brain to the muscles - the motoneurons, in fact - to function properly. In humans there are actually two genes able to produce the Smn protein, ie Smn1 and Smn2. Smn2, however, produces a shorter protein, which alone can not compensate for the lack of the complete protein.
There are three forms of Sma, which differ in the type of mutation and for clinical manifestations of the disease. The most severe form, which occurs very little after the birth of children, is Sma1 and immediately compromises the ability to move and leads to a progressive loss of the ability to swallow and breathe independently. Sma2 and Sma3 may have a later onset and are generally less severe: patients have a slower progression of the disease, survive longer but develop severe motor disabilities. The intellectual faculties, however, are intact and indeed the Sma children are considered particularly intelligent.

The new drug

Nusinersen is a synthetic antisense oligonucleotide, a molecule of genetic material produced in the laboratory that intervenes in the production process of proteins starting from the reading of genes. Nusinersen allows the Smn2 gene, the only intact in patients with Sma, to produce a full length Smn protein, which can function normally and thus decrease the manifestations of the disease.
Administration of nusinersen is not trivial and should be performed by qualified medical personnel: a 12 mg vial of antisense oligonucleotide by intrathecal injection, ie directly into the spine, as soon as possible after diagnosis has been confirmed to the patient. Therapy then proceeds with other injections after 2, 4 and 9 weeks, and then every 4 weeks until the patient benefits.
The approval
Nusinersen is the active ingredient of Spinraza, produced by the Biogen company which, thanks to the work of the Sma Families association and the commitment of Italian researchers, has made available for free the drug for compassionate therapy.
After approval by the United States and Japan for trade, Ema and Aifa quickly activated to verify the efficacy of the new therapeutic tool, which in the randomized clinical trials has shown not only to be able to increase the survival of children affected by Sma1, but also to allow the achievement of small but significant goals in everyday life.

Since November 2016, AIFA has activated the Extended Access Program, which gave the opportunity to over 130 Sma1 patients to access treatment free of charge. The results were so encouraging that now, after the announcement of the approval of the drug in the Official Journal, nusinersen will be made available to all Sma patients, including Sma2 and Sma3. In fact, the therapy seems to confer benefit to all patients, allowing him to reach stages of motor development that were previously unthinkable, such as head control, maintaining a sitting position, in some cases even crawling and walking. Clinical results "confirm the efficacy and safety of this drug in a broad spectrum of individuals with SMA, with significant improvements in motor development and in reducing the risk of death in children. The data observed in the recording studies were immediately clear and very promising, so much so that for the first time it was decided to stop the studies before their completion, to allow those who were in the placebo group to receive the treatment ", explains to Ansa Eugenio Mercuri, of the Unit of Child Neuropsychiatry at the Gemelli University Polyclinic in Rome.

The future

Therefore, important future perspectives on several fronts are opened up.
According to experts, the use of this new drug will change the natural history of the SMA. Therefore, careful studies and adjustments in the therapies will be necessary to meet the new needs of the patients. Secondly, it will be very important to increase the number of clinical centers for the treatment and management of Sma patients, who must have adequately trained personnel.

Finally, even if nusinersen does not constitute a real cure (from the Sma it is not healed yet), the fact that today there is an effective therapy for the treatment of an otherwise incurable disease puts the discussion on the plate to activate the neonatal screening in order to identify children with the disease before symptoms manifest. The timeliness of the intervention, in fact, is essential to hope to get the best results.

Da:

http://www.lescienze.it/lanci/2017/11/16/news/cnr_nuova_luce_sulla_sma_la_malattia_che_blocca_i_muscoli_dei_bambini-3757291/

https://www.wired.it/scienza/medicina/2017/10/16/italia-terapia-atrofia-muscolare-spinale/


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