Tumori: una nuova strada per colpire il metabolismo delle cellule malate / Tumors: a new way to hit the metabolism of diseased cells

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Rigidità e durezza del tessuto tumorale, insieme ad alterazioni del metabolismo, sono alleati del cancro e fanno da stimolo all’accumulo di uno dei principali fattori tumorali, la proteina p53 mutata. La scoperta, che apre nuove prospettive terapeutiche, è dei ricercatori dell’Università di Trieste e del Laboratorio Nazionale Cib.

Milioni di persone con tumore nel mondo presentano lo stesso tipo di alterazione genetica nei tessuti malati: mutazioni nel gene che è responsabile di uno dei più potenti soppressori dei tumori, la proteina p53. In moltissimi casi questi difetti non distruggono o inattivano la proteina p53, ma la modificano in uno dei principali protagonisti della trasformazione maligna. Le mutazioni, però, a volte non bastano. La p53 mutante è instabile e per questo non è visibile in tutte le cellule del tumore.

Come può, allora, questa pericolosa oncoproteina condizionare il comportamento cellulare e causare gli sconvolgimenti per cui, da oltre 40 anni, è ben nota a tutti gli studiosi di cancro? Da questo apparente dilemma hanno preso il via le ricerche condotte dal gruppo di ricerca di Giannino Del Sal dell’Università di Trieste e capo dell’Unità di Oncologia Molecolare del Laboratorio Nazionale Cib all’Area Science Park di Trieste. Le ricerche sono state possibili grazie al sostegno dell’Associazione Italiana per la Ricerca sul Cancro(AIRC).

Lo studio, pubblicato sulla rivista Nature Cell Biology, ha permesso di svelare un aspetto cruciale e inedito di p53 e dei tumori: particolari condizioni fisiche del tessuto tumorale, come la durezza, la rigidità e la forte tensione che spesso caratterizzano i tumori più aggressivi, stabilizzano e stimolano l’attività della p53 mutata all’interno delle cellule maligne. Le cellule tumorali, infatti, reagiscono a questo genere di anomalie meccaniche attivando una catena di segnali biochimici all’interno della cellula che potenziano la p53 mutata, bloccando il sistema responsabile della sua distruzione. La cellula tumorale, così, non riesce più a tenere sotto controllo questa pericolosa proteina che, quindi, si accumula e attiva un programma genetico in grado di stimolare la proliferazione, la resistenza alle terapie e l’invasione di altri tessuti. Un aspetto importante del meccanismo tumorale messo in luce dal gruppo di Del Sal è che la proteina p53 mutata dà origine a un circuito che si auto-rinforza. Infatti, se da un lato i segnali meccanici dell’ambiente tumorale stimolano l’accumulo di p53 mutata, questa a sua volta è in grado di rafforzare la risposta della cellula agli stessi segnali attraverso la riprogrammazione del metabolismo cellulare del colesterolo.

È noto da tempo che i tumori hanno ritmi metabolici aumentati rispetto ai tessuti normali e che questo rappresenta un vantaggio cruciale per la loro sopravvivenza. Il legame tra alterazioni metaboliche nella via del colesterolo e rigidità dei tumori, però, era un legame fino a oggi sconosciuto e la sua scoperta apre nuove prospettive terapeutiche. Gli scienziati coordinati da Del Sal hanno infatti dimostrato in cellule isolate e animali di laboratorio che, agendo su questo aspetto del metabolismo della cellula tumorale, si riesce a colpire e destabilizzare la p53 mutata, a ristabilire le proprietà meccaniche del tessuto e a fermare il tumore. Ed è possibile farlo con farmaci già noti e in uso per altre malattie, come le statine.

ENGLISH

Stiffness and hardness of the tumor tissue, together with alterations of the metabolism, are allies of the cancer and act as a stimulus to the accumulation of one of the main tumor factors, the mutated p53 protein. The discovery, which opens up new therapeutic perspectives, is by researchers from the University of Trieste and the National Cib Laboratory.

Millions of people with cancer in the world have the same type of genetic alteration in diseased tissues: mutations in the gene that is responsible for one of the most potent tumor suppressors, the p53 protein. In many cases these defects do not destroy or inactivate the p53 protein, but they modify it in one of the main protagonists of malignant transformation. However, mutations are sometimes not enough. The mutant p53 is unstable and therefore is not visible in all tumor cells.

How, then, can this dangerous oncoprotein condition cellular behavior and cause the upheavals for which, for over 40 years, it is well known to all cancer scholars? From this apparent dilemma the research conducted by the research group of Giannino Del Sal of the University of Trieste and head of the Molecular Oncology Unit of the National Cib Laboratory at the Science Park Area in Trieste has started. The research was possible thanks to the support of the Italian Association for Cancer Research (AIRC).

The study, published in the journal Nature Cell Biology, has allowed to unveil a crucial and unprecedented aspect of p53 and tumors: particular physical conditions of the tumor tissue, such as the hardness, rigidity and strong tension that often characterize the most aggressive tumors, stabilize and stimulate the activity of mutated p53 within malignant cells. In fact, tumor cells react to this kind of mechanical anomalies by activating a chain of biochemical signals inside the cell that enhance the mutated p53, blocking the system responsible for its destruction. Thus, the cancer cell can no longer control this dangerous protein, which then accumulates and activates a genetic program capable of stimulating proliferation, resistance to therapies and invasion of other tissues. An important aspect of the tumor mechanism brought to light by the Del Sal group is that the mutated p53 protein gives rise to a self-reinforcing circuit. In fact, if on the one hand the mechanical signals of the tumoral environment stimulate the accumulation of mutated p53, this in turn is able to strengthen the cell's response to the same signals through the reprogramming of the cholesterol cell metabolism.

It has long been known that tumors have increased metabolic rhythms compared to normal tissues and that this represents a crucial advantage for their survival. The link between metabolic alterations in the cholesterol pathway and the rigidity of tumors, however, was a link to date unknown and its discovery opens up new therapeutic perspectives. The scientists coordinated by Del Sal have in fact demonstrated in isolated cells and laboratory animals that, by acting on this aspect of the tumor cell metabolism, are able to hit and destabilize the mutated p53, to restore the mechanical properties of the tissue and to stop the tumor. And it is possible to do this with drugs already known and in use for other diseases, such as statins.

Da:

https://www.galileonet.it/2017/12/tumori-colpire-metabolismo/?utm_campaign=Newsatme&utm_content=Tumori%3A%2Buna%2Bnuova%2Bstrada%2Bper%2Bcolpire%2Bil%2Bmetabolismo%2Bdelle%2Bcellule%2Bmalate&utm_medium=news%40me&utm_source=mail%2Balert