Sclerosi laterale amiotrofica (SLA): importante scoperta genetica / Amyotrophic lateral sclerosis (ALS): important genetic discovery

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Cosiddetti “Nuclear RNA foci” (rossi) nei nuclei cellulari (blu) in un paziente con distrofia miotonica (immagine da Mankodi et al., Circulation Research, 2005). / So-called "Nuclear RNA foci" (red) in the cell nuclei (blue) in a patient with myotonic dystrophy

Circa il 5% dei casi di SLA è a trasmissione ereditaria diretta e finora sono stati identificati nelle varie famiglie colpite 5 geni diversi la cui mutazione o malfunzionamento causano la malattia (SOD1, TARDBP, FUS, OPTN, VCP). I geni finora noti sono responsabili di circa un quarto dei casi familiari, quindi di circa 1-2% dei casi totali. Si è ora aggiunto un nuovo gene (C9ORF72) che sembra responsabile di una parte più sostanziale, se non della maggior parte, dei casi familiari (metà dei casi familiari finlandesi, un terzo di quelli europei). Due indipendenti consorzi di ricerca internazionali (uno guidato dall'Università di Vancouver e dalla Mayo Clinic, l'altro da dipartimenti di ricerca dello statunitense National Institute of Health, con la partecipazione di una serie di importanti università e istituti europei - britannici, finlandesi, olandesi, italiani e tedeschi) hanno ora pubblicato la nuova scoperta sulla rivista Neuron.

C9ORF72 è il gene responsabile dei casi che già in precedenza erano stati localizzati sul cromosoma 9 e che causano sia SLA sia una demenza frontotemporale caratterizzata da depositi intraneuronali della proteina TDP-43, importante quando l'informazione genetica del DNA viene trascritta nelle proteine. E' molto interessante il tipo di anomalia genetica che porta alla neurodegenerazione: si tratta di una cosiddetta 'espansione' di un breve tratto del DNA del gene C9ORF72 (esattamente un tratto di soli sei acidi nucleici, la cui sequenza in individui sani è ripetuta fino a circa 20 volte ma in persone affette da SLA o demenza frontotemporale è ripetuta fino a 1.600 volte nello stesso punto di DNA). Questa ripetizione anomala probabilmente causa una trascrizione anomala della proteina o delle sue varianti oppure causa la precipitazione di RNA (sequenza di acidi nucleici intermedia tra DNA e proteina) nelle cellule con possibile tossicità sulla cellula stessa. Meccanismi tutti ancora da chiarire nei dettagli, com'è da chiarire anche la funzione fisiologica della proteina codificata da C9ORF72, finora completamente sconosciuta. Si sa solo che è presente nella maggior parte dei tessuti e nel cervello. Simili espansioni di sequenza DNA sono state trovate in altre malattie neurologiche come la distrofia muscolare miotonica, una variante della sindrome dell'X fragile con tremore e atassia e varie forme di atassia spino-cerebellare (SCA). Rappresentano un obiettivo molto importante dell'attuale ricerca genetica neurologica perché elemento centrale della degenerazione e infine della morte cellulare (che nel caso della SLA poi causa l’atrofia e paralisi dei muscoli, in quanto non più in contatto con i loro neuroni). 

La caratterizzazione di C9ORF72 come gene che causa la maggior parte dei casi di SLA familiari (che rappresentano una piccola minoranza dei casi totali) è importante perché documenta il legame genetico tra SLA e demenza frontotemporale e perché individua un nuovo obiettivo per il design di eventuali approcci terapeutici. Scoperte di geni nuovi comportano sempre anche nuove aperture di ricerca sulla maggioranza dei casi non familiari in cui questi geni non sono coinvolti come causa principale. Bisogna comunque dire che per le altre patologie sopra descritte, di cui si conoscono da molti anni simili meccanismi genetici, non è nato finora alcun approccio terapeutico concreto. La strada sarà purtroppo ancora molto lunga anche nel caso della SLA.

ENGLISH

Approximately 5% of cases of ALS is a direct hereditary transmission and so far have been identified in the various families affected 5 different genes whose mutation or malfunction cause the disease (SOD1, TARDBP, FUS, OPTN, VCP). The genes so far known are responsible for about a quarter of the familial cases, so about 1-2% of the total cases. We have now added a new gene (C9ORF72) that seems to be responsible for a more substantial, if not most, part of the family cases (half of the Finnish family cases, one third of the European ones). Two independent international research consortia (one led by the University of Vancouver and the Mayo Clinic, the other by research departments of the US National Institute of Health, with the participation of a number of leading European universities and institutes - British, Finnish, Dutch, Italian and German) have now published the new discovery in the journal Neuron.

C9ORF72 is the gene responsible for cases that had previously been located on chromosome 9 and which cause both SLA and a frontotemporal dementia characterized by intraneuronal deposits of the TDP-43 protein, important when DNA genetic information is transcribed into proteins. It is very interesting the type of genetic anomaly that leads to neurodegeneration: it is a so-called 'expansion' of a short stretch of the DNA of the C9ORF72 gene (exactly a stretch of only six nucleic acids, whose sequence in healthy individuals is repeated until about 20 times but in people with ALS or frontotemporal dementia it is repeated up to 1,600 times in the same DNA point). This abnormal repetition probably causes an abnormal transcription of the protein or its variants or causes the precipitation of RNA (nucleic acid sequence intermediate between DNA and protein) in cells with possible toxicity on the cell itself. Mechanisms all yet to be clarified in detail, as is also to clarify the physiological function of the protein encoded by C9ORF72, hitherto completely unknown. It is only known that it is present in most tissues and in the brain. Similar DNA sequence expansions have been found in other neurological diseases such as myotonic muscular dystrophy, a variant of fragile X syndrome with tremor and ataxia and various forms of spino-cerebellar ataxia (SCA). They represent a very important objective of the current neurological genetic research because it is a central element of degeneration and finally of cell death (which in the case of ALS then causes atrophy and paralysis of the muscles, as they are no longer in contact with their neurons).

The characterization of C9ORF72 as a gene that causes the majority of cases of familial ALS (representing a small minority of total cases) is important because it documents the genetic link between ALS and frontotemporal dementia and because it identifies a new goal for the design of possible approaches therapeutic. Discoveries of new genes also always entail new research openings on the majority of unfamiliar cases in which these genes are not involved as the main cause. However, it must be said that for the other pathologies described above, of which similar genetic mechanisms have been known for many years, no concrete therapeutic approach has so far been born. Unfortunately, the road will still be very long even in the case of ALS.

Da;

http://www.neurologia.it/index_files/sclerosi_laterale_sla_gene.html