La viroterapia è in grado di curare i tumori? / Is virotherapy able to cure tumors?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

NO, non ci sono prove scientificamente valide che dimostrino che preparati a base di virus oncolitici, sebbene usati sperimentalmente in alcuni specifici casi, possano curare i tumori in modo indiscriminato.

In sintesi

• La viroterapia è un metodo sperimentale, non ancora entrato nella partica clinica, che utilizza la capacità di alcuni virus di infettare prevalentemente le cellule tumorali per tentare di distruggere i tumori.
• Finora gli esperimenti di viroterapia hanno ottenuto pochi risultati controversi, con importanti limiti per l'applicazione clinica, sui quali gli scienziati stanno ancora lavorando.
• Ciò nonostante su Internet viene commercializzata una preparazione del virus ECHO-7, nota col nome di Rigvir, approvata solo dalle autorità sanitarie della Lettonia e che viene proposta come terapia per il melanoma e per molti altri tipi di tumore.
• Non ci sono studi clinici condotti seguendo le norme della buona ricerca scientifica che permettano di affermare che le preparazioni viroterapiche vendute online abbiano effetti terapeutici per la cura dei tumori.

La storia

Rigvir è il nome commerciale di una preparazione contenente ECHO-7, un virus della famiglia degli echovirus. Gli echovirus sono stati isolati nelle feci di alcuni bambini, in cui causano episodi febbrili acuti. La preparazione, che va sotto il nome di Rigvir, è prodotta e utilizzata da una clinica situata in Lettonia, l'unico Stato in cui ha ricevuto l'approvazione per l'immissione in commercio. L'autorizzazione è stata rilasciata per il trattamento del melanoma, ma ne viene fatto un utilizzo off-label (ossia al di fuori delle condizioni autorizzate) per molti tipi di tumore.

Negli anni '60, la virologa lettone Aina Muceniece aveva osservato che alcuni echovirus erano in grado di infettare e distruggere le cellule del melanoma. Uno di questi virus, ECHO-7, era stato somministrato a pochi pazienti con tumore in stadio avanzato. Il virus non era risultato pericoloso per il paziente e in alcuni casi era stata notata una riduzione del tumore. L'effetto era comunque molto limitato, perciò era stato proposto di usare il virus dopo la rimozione chirurgica della massa tumorale. Dopo anni di oblio, l'interesse per le ricerche di Ania Muceniece si è risvegliato negli anni '90. Nel 2004 in Lettonia, senza che ci fossero stati sostanziali progressi nella ricerca, è stato rilasciato un brevetto nazionale per l'uso di ECHO-7 con il nome commerciale Rigvir (in omaggio alla citta di Riga, capitale della Lettonia).

Le ricerche e le pubblicazioni su cui si basa l'autorizzazione per la commercializzazione sono di scarsa qualità . Si tratta di studi retrospettivi con pochi casi: qualche paziente che aveva anche assunto il preparato viroterapico insieme a molti altri farmaci ha segnalato un miglioramento. Ovviamente non è possibile, in questi casi, attribuire i risultati a un trattamento piuttosto che all'altro.

Non ci sono prove dell'efficacia ottenute mediante una sperimentazione rigorosa. Mancano completamente studi di fase 3 (il livello più alto tra quelli richiesti per la commercializzazione di un farmaco), randomizzati controllati, ossia studi in cui i pazienti vengono divisi in modo casuale (random) in due gruppi, uno che riceve la terapia in studio, l'altro, di controllo, che riceve un trattamento standard, un placebo o nessuna terapia. Nonostante ciò, la terapia viene ampiamente pubblicizzata attraverso siti internet e gruppi di pazienti e, negli ultimi anni, anche malati italiani hanno speso ingenti somme per recarsi in Lettonia. Nel 2017 alcune associazioni mediche, tra cui quella degli oncologi, hanno scritto al Ministero della Salute criticando il fatto che tale cura fosse inclusa tra i farmaci rimborsati dal sistema sanitario della Lettonia, il che, in base alle norme europee, potrebbe aprire la porta ad approvazioni sull'intero territorio europeo di una cura di non provata efficacia. I dati utilizzati per ottenere il brevetto non sono stati infatti ritenuti sufficienti per ottenere l'approvazione alla commercializzazione negli Stati Uniti e in Giappone.

Nonostante in Lettonia la cura sia registrata solo per il trattamento del melanoma, chi la pubblicizza la propone anche per il tumore del seno, della prostata, del polmone, del fegato e molti altri. Non sono mai stati pubblicati su riviste scientifiche dati che dimostrino l'efficacia della terapia in nessuno di questi tumori. A sostegno della terapia vengono portate solo testimonianze di pazienti che dicono di essere guariti. È importante far notare come alcuni di questi pazienti avessero un melanoma a uno stadio iniziale e abbiano usato il preparato solo dopo la rimozione chirurgica del tumore: in questi casi, normalmente, l'intervento chirurgico è risolutivo e non è necessaria alcuna terapia. Le storie di queste persone non sono quindi prove di efficacia della cura. Non a caso, il preparato è venduto anche su siti o in cliniche dove vengono proposte altre terapie prive di presupposti scientifici.

Cos'è la viroterapia oncolitica

Come spesso accade nel caso delle cure non basate su prove scientifiche, anche in questo caso vi è un nucleo di veritàintorno alla quale è stata costruita la "bufala".

Esistono davvero alcuni virus, detti oncolitici, che infettano e distruggono le cellule tumorali. Questi virus "preferiscono" le cellule tumorali a quelle sane perché le prime perdono alcuni sistemi di difesa. Un esempio di virus che infetta più facilmente le cellule tumorali di quelle sane è il virus della parotite (orecchioni). Altri virus, come il virus del morbillo, possono essere modificati in laboratorio perché infettino le cellule tumorali.

Obiettivo della viroterapia oncolitica è utilizzare dei virus per distruggere i tumori. I primi studi risalgono agli anni '50, quando è stato osservato che in alcuni pazienti il tumore si era rimpicciolito in seguito a un'infezione virale. Utilizzando metodi di ingegneria genetica per modificare i virus, i ricercatori hanno iniziato a valutare la viroterapia oncolitica in cellule tumorali coltivate in laboratorio.

La messa a punto della viroterapia oncolitica non è semplice. Bisogna selezionare un virus che, per sua natura o dopo essere stato modificato, risulti "attenuato", ossia incapace di provocare i danni tipici di un'infezione virale. Si apportano delle modifiche per fare sì che il virus riconosca le cellule tumorali bersaglio, le raggiunga e riesca a moltiplicarsi nelle cellule una volta entrato. Mentre per curare un melanoma è possibile iniettare il virus direttamente nella massa, per curare un tumore che cresce all'interno del corpo e ha formato metastasi è necessario somministrarlo all'intero organismo. Poiché il virus iniettato in vena viene subito catturato dai globuli bianchi, è necessario modificare il virus per impedire che venga "sequestrato" dai meccanismi di difesa.

Esistono ovviamente dei rischi legati all'utilizzo dei virus. Si tratta infatti di organismi che hanno la capacità di mutare: non è possibile escludere che il virus iniettato in un paziente acquisti di nuovo la capacità di provocare i danni tipici dell'infezione virale. La somministrazione di farmaci assieme ai virus per potenziare la sua diffusione potrebbe favorire l'infezione delle cellule sane. Le concentrazioni di virus necessarie per distruggere il tumore sono probabilmente molto alte e queste dosi potrebbero risultare tossiche per l'organismo. Anche la manipolazione genetica dei virus potrebbe portare a tossicità inattese.

A che punto è la ricerca

Sono in corso numerose sperimentazioni. Risultati promettenti sono stati raggiunti per il melanoma, iniettando direttamente nel tumore un Herpes virus geneticamente modificato. Questo, oltre a distruggere le cellule, rilascia una proteina (chiamata GM-CSF) che stimola il sistema immunitario. In uno studio che ha coinvolto più di 400 pazienti con melanoma, metà sono stati trattati col virus e metà con la proteina GM-CSF. La massa tumorale si è ridotta (e l'effetto è durato almeno 6 mesi) nel 16 per cento dei pazienti trattati con il virus e nel 2 per cento dei pazienti trattati con GM-CSF. La Food and Drug Adminstration (FDA), l'agenzia statunitense che regolamenta l'uso dei farmaci, ha stabilito che si tratta di una terapia efficace per il melanoma non operabile.

Sulla rivista della Mayo Clinic è stato pubblicato uno studio preliminare con risultati incoraggianti per la cura del mieloma. I ricercatori hanno usato il virus del morbillo geneticamente modificato per trattare due donne colpite da mieloma multiplo metastatico a uno stadio molto avanzato. È stato scelto il virus del morbillo perché preferisce infettare le cellule del midollo osseo, la sede da cui originano le cellule di mieloma. Dopo il trattamento con dosi elevatissime di virus oncolitico, i tumori sono regrediti. In una paziente il tumore è tornato a peggiorare dopo soli due mesi, mentre nell'altra l'effetto è durato più di sei mesi. Si tratta di un risultato positivo, che andrà però confermato con numeri maggiori di pazienti. Quando la notizia di questo studio è uscita sui giornali, l'informazione è stata stravolta ed è stato detto che il virus del morbillo cura i tumori. Il virus utilizzato nello studio era una forma modificata del virus del morbillo e non la forma comune. Inoltre ne era stata usata una quantità pari a quella necessaria per vaccinare 10 milioni di persone. È stato anche sottolineato che, per evitare che fossero presenti anticorpi contro il morbillo, erano state scelte pazienti non vaccinate.

La ricerca sulla viroterapia oncolitica è molto attiva ed è guardata con interesse, ma la comunità scientifica è unanime nel ritenere che ci sia ancora molta strada da fare prima dell'eventuale utilizzo in clinica.

In conclusione

I virus oncolitici sono studiati nella ricerca oncologica perché hanno il potenziale di uccidere le cellule tumorali risparmiando quelle sane. Finora sono stati raggiunti buoni risultati nel trattamento dei tumori negli animali di laboratorio e i pochissimi dati ottenuti nella sperimentazione clinica con esseri umani sono motivo di cauto e limitato ottimismo. I virus e i protocolli vanno ancora ottimizzati per potere essere usati in modo efficace e sicuro nei vari tipi di tumore. Al contrario, la viroterapia con Rigvir viene commercializzata senza essere stata sperimentata utilizzando criteri scientifici rigorosi. Non ci sono pubblicazioni su riviste scientifiche internazionali di buona qualità che consentano ai medici e agli scienziati competenti di affermare che il Rigvir sia in grado di curare il melanoma o altri tumori.

ENGLISH

NO, there is no scientifically valid evidence to show that oncolytic virus preparations, although used experimentally in some specific cases, can treat tumors indiscriminately.

In summary

Virotherapy is an experimental method, not yet entered in the clinical partica, which uses the ability of some viruses to infect mainly cancer cells to try to destroy tumors.

So far, virotherapy experiments have achieved little controversial results, with important limitations for clinical application, on which scientists are still working.

Nonetheless, on the Internet a preparation of the ECHO-7 virus, known as Rigvir, is marketed, approved only by the health authorities of Latvia and proposed as a therapy for melanoma and many other types of cancer.

There are no clinical studies conducted according to the rules of good scientific research that allow to state that the virotherapeutic preparations sold online have therapeutic effects for the treatment of tumors.

History

Rigvir is the trade name of a preparation containing ECHO-7, a virus from the echovirus family. The echoviruses have been isolated in the faeces of some children, in which they cause acute febrile episodes. The preparation, which goes by the name of Rigvir, is produced and used by a clinic located in Latvia, the only state in which it received approval for placing on the market. The authorization has been issued for the treatment of melanoma, but it is used off-label (ie outside the authorized conditions) for many types of cancer.

In the 1960s, Latvian virologist Aina Muceniece observed that some echoviruses were able to infect and destroy melanoma cells. One of these viruses, ECHO-7, had been administered to a few patients with advanced cancer. The virus was not dangerous for the patient and in some cases a reduction of the tumor was noted. However, the effect was very limited, so it was proposed to use the virus after the surgical removal of the tumor mass. After years of oblivion, the interest in Ania Muceniece's research woke up in the 1990s. In 2004 in Latvia, without substantial progress in research, a national patent was issued for the use of ECHO-7 under the trade name Rigvir (as a tribute to the city of Riga, capital of Latvia).

The research and publications on which the marketing authorization is based are of poor quality. These are retrospective studies with few cases: some patients who had also taken the virotherapeutic preparation along with many other drugs reported improvement. Obviously it is not possible, in these cases, to attribute the results to one treatment rather than the other.

There is no evidence of efficacy obtained through rigorous testing. Phase 3 studies (the highest level among those required to commercialize a drug) are completely missing, randomized controlled studies, ie studies in which patients are randomly divided into two groups, one receiving study therapy , the other, of control, which receives a standard treatment, a placebo or no therapy. Despite this, the therapy is widely publicized through websites and patient groups and, in recent years, even Italian patients have spent large sums to travel to Latvia. In 2017 some medical associations, including that of oncologists, wrote to the Ministry of Health criticizing the fact that this treatment was included among the medicines reimbursed by the health system of Latvia, which, according to European standards, could open the door to approvals on the entire European territory of a treatment of unproven efficacy. The data used to obtain the patent have not been considered sufficient to obtain marketing approval in the United States and Japan.

Although in Latvia the treatment is registered only for the treatment of melanoma, who advertises it is also proposed for breast, prostate, lung, liver and many other cancers. Data on the effectiveness of therapy in any of these tumors have never been published in scientific journals. Only the testimonies of patients who say they are healed are brought to support the therapy. It is important to note that some of these patients had melanoma at an early stage and used the preparation only after the surgical removal of the tumor: in these cases, normally, surgery is decisive and no therapy is necessary. The stories of these people are therefore not proof of the efficacy of the treatment. Not surprisingly, the preparation is also sold on sites or in clinics where other therapies without scientific prerequisites are proposed.

What is oncolytic virotherapy

As often happens in the case of treatments not based on scientific evidence, even in this case there is a core of truth around which the "hoax" was built.

There are indeed some viruses, called oncolytics, that infect and destroy cancer cells. These viruses "prefer" cancer cells to healthy cells because the former lose some defense systems. An example of a virus that more easily infects cancer cells than healthy ones is the mumps virus (mumps). Other viruses, such as the measles virus, can be modified in the laboratory to infect cancer cells.

The goal of oncolytic virotherapy is to use viruses to destroy tumors. The first studies date back to the 1950s, when it was observed that in some patients the tumor had shrunk as a result of a viral infection. Using genetic engineering methods to modify viruses, researchers began to evaluate oncolytic virotherapy in laboratory-grown tumor cells.

The development of oncolytic virotherapy is not easy. You must select a virus that, by its nature or after being modified, is "attenuated", ie unable to cause the damage typical of a viral infection. Changes are made to ensure that the virus recognizes the target cancer cells, reaches them and is able to multiply in the cells once it has entered. While to treat a melanoma it is possible to inject the virus directly into the mass, to treat a tumor that grows inside the body and has formed metastasis it is necessary to administer it to the whole organism. Since the virus injected into the vein is immediately captured by white blood cells, it is necessary to modify the virus to prevent it from being "seized" by the defense mechanisms.

There are obviously risks associated with the use of viruses. They are in fact organisms that have the ability to change: it is not possible to exclude that the virus injected into a patient purchases again the ability to provoke the typical damages of the viral infection. The administration of drugs together with the viruses to enhance its spread could promote the infection of healthy cells. The virus concentrations needed to destroy the tumor are probably very high and these doses may be toxic to the body. Even genetic manipulation of viruses could lead to unexpected toxicities.

At what point is the research

Numerous experiments are under way. Promising results have been achieved for melanoma by injecting a genetically modified Herpes virus directly into the tumor. This, in addition to destroying cells, releases a protein (called GM-CSF) that stimulates the immune system. In one study involving more than 400 patients with melanoma, half were treated with the virus and half with the GM-CSF protein. The tumor mass decreased (and the effect lasted at least 6 months) in 16 percent of the patients treated with the virus and in 2 percent of the patients treated with GM-CSF. The Food and Drug Adminstration (FDA), the US agency that regulates the use of drugs, has established that it is an effective therapy for unresectable melanoma.

A preliminary study with encouraging results for the treatment of myeloma has been published in the Mayo Clinic journal. The researchers used the genetically modified measles virus to treat two women with metastatic multiple myeloma at a very advanced stage. The measles virus has been chosen because it prefers to infect the cells of the bone marrow, the site from which myeloma cells originate. After treatment with very high doses of oncolytic virus, tumors have regressed. In one patient the tumor returned to worse after only two months, while in the other the effect lasted more than six months. This is a positive result, which will however be confirmed with larger numbers of patients. When the news of this study came out in the newspapers, the information was turned upside down and it was said that the measles virus treats the tumors. The virus used in the study was a modified form of the measles virus and not the common form. In addition, an amount equal to that needed to vaccinate 10 million people was used. It was also stressed that, to avoid the presence of antibodies against measles, unvaccinated patients were selected.

The research on oncolytic virotherapy is very active and is looked at with interest, but the scientific community is unanimous in considering that there is still a long way to go before the possible use in the clinic.

In conclusion

Oncolytic viruses are studied in cancer research because they have the potential to kill cancer cells while saving healthy ones. So far, good results have been achieved in the treatment of tumors in laboratory animals and the very few data obtained in clinical trials with human beings are a reason for cautious and limited optimism. Viruses and protocols are still optimized to be used effectively and safely in various types of cancer. In contrast, virotherapy with Rigvir is marketed without having been tested using rigorous scientific criteria. There are no publications in good quality international scientific journals that allow physicians and competent scientists to say that Rigvir is able to cure melanoma or other cancers.

Da:

https://www.airc.it/cancro/disinformazione/viroterapia-cura-tumori/?ets_cmmk=3722&utm_source=newsletter&utm_medium=email&utm_campaign=mensile-giugno-2018&utm_content=fc_viroterapia&ets_sgmt=21345