Scoprire i tumori che rispondono all'immunoterapia / Discover the tumors that respond to immunotherapy

Scoprire i tumori che rispondono all'immunoterapia Discover the tumors that respond to immunotherapy


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa



Microfotografa in falsi colori di una cellula tumorale (in verde) aggredita da un linfocita, il tipo principale di cellula del sistema immunitario (© Science Photo Library / AGF) / False-colored micrograph of a tumor cell (in green) attacked by a lymphocyte, the main cell type of the immune system

I tumori con un alto tasso di mutazioni del DNA sembrano più vulnerabili degli altri alle terapie che scatenano contro di essi una risposta immunitaria. Tuttavia, i test per individuare i pazienti che potrebbero avvantaggiarsi delle immunoterapie sono molto complessi, e il loro uso nella pratica clinica rappresenta ancora una sfida.

Uno studio su migliaia di tumori allo stadio avanzato suggerisce un modo per identificare quelli che hanno maggiori probabilità di rispondere alle terapie rivoluzionarie che scatenano una risposta immunitaria contro i tumori. Ma i risultati evidenziano anche quanto sia difficile trasferire questo approccio nella pratica clinica.

I dati pubblicati il 14 gennaio su "Nature Genetics", rappresentano l'ultima di una serie di prove che suggeriscono che i tumori con un gran numero di mutazioni del DNA abbiano maggiori probabilità di rispondere alle immunoterapie rispetto agli altri, garantendo una maggiore sopravvivenza a chi riceve quelle terapie.

I ricercatori hanno cercato a lungo un modo per selezionare le persone - in genere, una minoranza dei pazienti - che hanno maggiori probabilità di rispondere alle immunoterapie, in modo da risparmiare ad altri gli effetti collaterali dei trattamenti, e che possono includere insufficienza renale e problemi polmonari.

Trovare una soglia

Ma il sistema immunitario è complicato ed è difficile determinare che cosa rende un tumore vulnerabile alla terapia, permettendo a un altro di resistervi. "L'essenza dello sviluppo dei farmaci consiste nel cercare linee guida significative ma relativamente semplici, che spesso sfidano la biologia", dice Chris Shibutani, analista biotecnologico della banca d'investimento Cowen a Boston.

Un'ipotesi è che quanto più un tumore è geneticamente diverso da un tessuto normale, tanto più è probabile che il sistema immunitario lo riconosca e lo elimini. Luc Morris, ricercatore e oncologo al Memorial Sloan Kettering Cancer Center di New York, e colleghi, hanno analizzato i dati relativi alla sequenza di DNA di tumori allo stadio avanzato di più di 1600 persone con immunoterapie a base  inibitori dei checkpoint [NdR: gli inibitori dei checkpoint sono sostanze che disattivano i  "freni" che alcuni tipi di tumore riescono a imporre all'attività del sistema immunitario; gli scopritori di questa terapia hanno ottenuto il Nobel per la medicina nel 2018].

Il team ha anche analizzato le sequenze di tumori avanzati di oltre 5300 persone che non avevano ricevuto inibitori dei checkpoint. Lo studio ha esaminato dieci diversi tipi di cancro, tra cui il melanoma e il cancro del seno.

Il team ha trovato che nella maggior parte di questi tumori a un maggior numero di mutazioni era associata una maggiore probabilità di rispondere agli inibitori dei checkpoint. Il risultato corrisponde a quelli di altri studi preliminari condotti negli ultimi anni, ma lo studio attuale è stato il primo a riscontrare una maggiore sopravvivenza in una gamma così ampia di tumori e in una popolazione di persone che avevano ricevuto una varietà di terapie precedenti, dice Morris.

I dati hanno anche mostrato che il numero di mutazioni che prevedono una buona risposta all'immunoterapia variano da un tipo di cancro all'altro. Questo significa che, volendo usare questo approccio nei test clinici, i ricercatori dovrebbero fissare una soglia di mutazione per ogni tipo di cancro.

Un affare complicato
Non è una sfida insormontabile, ma potrebbe aumentare la complessità di un test già complicato.

Il conteggio delle mutazioni nei genomi tumorali comporta il sequenziamento dell'intero genoma o almeno di ampie sezioni di esso. Metodi di sequenziamento del DNA diversi e differenti algoritmi per interpretare i dati possono produrre risultati contrastanti. E non è chiaro se tutte le mutazioni debbano essere valutate allo stesso modo, o se alcune abbiano maggiori probabilità di altre di indurre una risposta immunitaria.


Il conteggio delle mutazioni che caratterizzano un tumore puà essere molto complicato (© Science Photo Library / AGF) / The counting of mutations that characterize a tumor can be very complicated


Nonostante questi punti interrogativi, dice Shibutani,  alcune aziende farmaceutiche hanno iniziato a includere negli studi clinici sulle loro immunoterapie dei test che misurano il numero di mutazioni in un tumore.

I risultati però sono stati contrastanti. Un'azienda che sta testando l'approccio - la Bristol-Myers Squibb di New York - non ha trovato alcun vantaggio di sopravvivenza nelle persone selezionate con il suo test di mutazione. Questo però potrebbe essere dovuto a una serie di fattori, per esempio la linea di demarcazione stabilita dall'azienda per definire elevato o basso un certo numero di mutazioni, dice Shibutani.

Morris osserva anche che i risultati di sopravvivenza possono essere stati influenzati dai partecipanti passati dal gruppo di controllo alla parte di immunoterapia dello studio. Gli inibitori dei checkpoint avevano maggiori probabilità di bloccare la crescita dei tumori con un numero maggiore di mutazioni rispetto a quelli con meno mutazioni, osserva Morris, anche se non è stata dimostrata alcuna differenza nel tasso di sopravvivenza.

In definitiva, Shibutani sospetta che per selezionare i pazienti per l'immunoterapia ci vorrà una combinazione di caratteristiche, tra cui i conteggi delle mutazioni e le informazioni sulla concentrazione di una data proteina. "Questo - dice - non semplifica le cose, al contrario. Naturalmente, c'è ancora del lavoro da fare."

ENGLISH

Tumors with a high rate of DNA mutations seem more vulnerable than others to therapies that trigger an immune response against them. However, tests to identify patients who might benefit from immunotherapies are very complex, and their use in clinical practice still poses a challenge.

A study of thousands of advanced cancers suggests a way to identify those most likely to respond to the revolutionary therapies that trigger an immune response against cancer. But the results also highlight how difficult it is to transfer this approach into clinical practice.

The data published on January 14 in "Nature Genetics" are the latest in a series of tests suggesting that tumors with a large number of DNA mutations are more likely to respond to immunotherapies than others, ensuring greater survival at who receives those therapies.

Researchers have long sought a way to select people - typically, a minority of patients - who are more likely to respond to immunotherapies, so as to spare others the side effects of treatments, and which may include renal failure and problems. lung.

Find a threshold

But the immune system is complicated and it is difficult to determine what makes a tumor vulnerable to therapy, allowing another to resist it. "The essence of drug development is to look for meaningful but relatively simple guidelines that often challenge biology," says Chris Shibutani, a biotechnology analyst at Cowen investment bank in Boston.

One hypothesis is that the more a tumor is genetically different from a normal tissue, the more likely it is that the immune system will recognize it and eliminate it. Luc Morris, researcher and oncologist at the Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, and colleagues, analyzed data on the DNA sequence of advanced-stage tumors of more than 1,600 people with checkpoint-based immunotherapies [NdR: inhibitors checkpoints are substances that disable the "brakes" that some types of cancer can impose on the activity of the immune system; the discoverers of this therapy obtained the Nobel Prize for medicine in 2018].

The team also analyzed the advanced tumor sequences of over 5300 people who had not received checkpoint inhibitors. The study looked at ten different types of cancer, including melanoma and breast cancer.

The team found that in most of these tumors, more mutations were associated with a greater likelihood of responding to checkpoint inhibitors. The result matches those of other preliminary studies conducted in recent years, but the current study was the first to experience greater survival in such a wide range of cancers and in a population of people who had received a variety of previous therapies, he says. Morris.

The data also showed that the number of mutations that provide a good response to immunotherapy varies from one type of cancer to another. This means that, if we want to use this approach in clinical trials, researchers should set a mutation threshold for each type of cancer.

A complicated affair
It is not an insurmountable challenge, but it could increase the complexity of an already complicated test.

The counting of mutations in tumor genomes involves sequencing the entire genome or at least large sections of it. Different DNA sequencing methods and different algorithms for interpreting data can produce contrasting results. It is unclear whether all mutations should be evaluated in the same way, or if some are more likely than others to induce an immune response.

Despite these question marks, says Shibutani, some pharmaceutical companies have begun to include tests that measure the number of mutations in a tumor in clinical trials of their immunotherapies.

However, the results were conflicting. A company that is testing the approach - the Bristol-Myers Squibb in New York - has not found any survival advantage in the selected people with its mutation test. But this could be due to a number of factors, for example the demarcation line set by the company to define a certain number of mutations high or low, says Shibutani.

Morris also notes that survival outcomes may have been influenced by past participants from the control group to the immunotherapy part of the study. Checkpoint inhibitors were more likely to block tumor growth with more mutations than those with fewer mutations, Morris notes, although no difference in survival rates was demonstrated.

Ultimately, Shibutani suspects that to select patients for immunotherapy it will take a combination of features, including mutation counts and information on the concentration of a given protein. "This - he says - does not simplify things, on the contrary, of course, there is still work to be done."


Da:

http://www.lescienze.it/news/2019/01/17/news/immunoterapia_tumori_sopravvivenza_mutazioni_dna-4260094/?ref=nl-Le-Scienze_18-01-2019


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