Epilessia, scoperti nuovi geni alla base della malattia. / Epilepsy, discovered new genes at the base of the disease.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una nuova ricerca ha identificato undici geni alla base dell’epilessia, aprendo la strada a innovative prospettive di diagnosi e cura personalizzata. Lo studio su Nature Communications

L’epilessia è malattia neurologica comune ma ancora troppo poco conosciuta. Qualcosa in più sappiamo oggi grazie alla scoperta di undici nuovi geni collegati alla patologia, che potrebbero non solo aiutare a far luce sulle basi del disturbo ma anche portare allo sviluppo di nuovi trattamenti. La scoperta arriva da uno studio genomico su larga scala, frutto della collaborazione internazionale di oltre 150 ricercatori appartenenti al Consortium on Complex Epilepsies dell’International League Against Epilepsy (ILAE). La ricerca, pubblicata su Nature Communications, apre la strada verso farmaci sempre più selettivi e personalizzati, progettati “su misura” per ogni paziente.

I numeri dell’epilessia

Con circa 65 milioni di casi nel mondo, l’epilessia è una delle malattie del sistema nervoso centrale tra le più comuni e problematiche: un terzo delle sue forme non risponde ai farmaci antiepilettici tradizionali. In Italia sono oltre 500000 le persone che ne soffrono, circa una persona ogni cento, con più di 25000 nuovi casi diagnosticati ogni anno. Eppure più della metà non ne conosce le cause.

Che cos’è l’epilessia

L’epilessia è una patologia neurologica caratterizzata da crisi epilettiche ricorrenti, che si ripetono nel tempo in modo spontaneo e non sempre prevedibile, con frequenza e durata variabili. Tali crisi sono dovute alla presenza di un gruppo, più o meno ampio, di neuroniche manifestano un’attività elettrica eccessiva, paragonabile ad una scarica elettrica incontrollata e sproporzionata, che inizia all’improvviso e termina più o meno rapidamente. Le crisi epilettiche vengono definite focali (parziali) o generalizzate, a seconda che la scarica delle cellule nervose si verifichi in una sola regione della corteccia cerebrale o in tutta la corteccia cerebrale.

Fin dai tempi di Ippocrate (400 a.C.) è nota l’importanza di una predisposizione familiare nell’insorgenza del cosiddetto “morbo sacro”. Ora si sa che le epilessie costituiscono un gruppo eterogeneo di malattie multifattoriali, determinate da fattori genetici e/o ambientali. Per questo è più corretto parlare di epilessie al plurale, invece che al singolare. Oltre ad epilessie dovute a lesioni cerebrali acquisite, ad esempio in seguito a traumi cranici, tumori, ictus (epilessie sintomatiche), vi sono epilessie riconducibili a danni cerebrali strutturali (malformativi o metabolici) per cause genetiche e altre dovute a difetti funzionali dell’attività cerebrale, di solito geneticamente determinati, in assenza di un danno cerebrale dimostrabile (epilessie idiopatiche).

L’analisi genetica delle epilessie

Nelle ultime due decadi, la rivoluzione molecolare in medicina ha avuto un notevole impatto nella diagnosi e nel trattamento delle epilessie, in particolare di quelle idiopatiche. Attraverso il confronto del DNA di individui malati e sani è possibile identificare i geni che possono determinare o influenzare il rischio di sviluppare la malattia. Le moderne tecniche di analisi genetica hanno permesso così di individuare mutazioni in geni specifici, coinvolti, ad esempio, nella codifica di recettori per il GABA o dei canali ionici delle cellule nervose.

Lo studio su Nature Communications si inserisce all’interno di questo contesto. I ricercatori hanno confrontato il DNA di 15212 individui colpiti da forme diverse di epilessia (epilessia focale, epilessia genetica generalizzata e epilessia non classificata) con quello di 29677 individui non affetti. Le differenze sono state analizzate per individuare le mutazioni genetiche che potrebbero causare la malattia. In questo modo sono stati identificati 16 geni coinvolti, di cui 11 mai evidenziati prima. È interessante osservare che questi geni sono associati alle epilessie genetiche generalizzate, un gruppo di epilessie ancora poco conosciute nonostante siano caratterizzate da alta ereditabilità.

I nuovi geni scoperti hanno differenti funzioni biologiche, tra cui la codifica di canali ionici delle cellule nervose, di fattori di trascrizione e di un enzima coinvolto nel metabolismo della vitamina B6. Ognuno di questi geni rappresenta un candidato biologico che può contribuire a spiegare le cause dell’epilessia ed un potenziale bersaglio per farmaci antiepilettici.

“Sappiamo da tempo – ha detto Colin Doherty del FutureNeuro Research Centre in Irlanda, coautore della ricerca- che la genetica gioca un ruolo molto importante nell’epilessia; tuttavia, fino ad ora, si sapeva poco sui geni responsabili delle forme più comuni del disturbo. Identificare quelli che causano l’epilessia è di notevole importanza se teniamo conto del fatto che un terzo dei 65 milioni di pazienti che ne soffrono non possono essere curati con le opzioni di trattamento attualmente disponibili”.

Farmaci antiepilettici personalizzati

Gli studi sul DNA possono rappresentare una base promettente per la medicina genomica personalizzata. Sulla base dei risultati ottenuti, utilizzando una potente tecnica bioinformatica, i ricercatori hanno identificato ben 166 farmaci promettenti per la cura dell’epilessia che prendono di mira direttamente le basi genetiche della malattia. La tecnica bioinformatica utilizzata consente di analizzare velocemente centinaia di migliaia di molecole, alla ricerca di quelle che hanno un’attività sul gene o sul prodotto genico selezionato come bersaglio farmacologico. “Questa ricerca-ha detto Norman Delanty, coautore dello studio- incoraggerà i ricercatori a sviluppare terapie personalizzate e di precisione per pazienti con forme di epilessia complessa e difficili da trattare. Ciò consentirà un migliore controllo delle crisi e un miglioramento della qualità della vita per pazienti e famiglie”. Sugli sviluppi futuri è intervenuto anche Sam Berkovic dell’Università di Melbourne, spiegando quali saranno i prossimi passi per i ricercatori impegnati nel progetto: “Il prossimo step sarà quello di considerare un campione di individui di dimensioni ancora maggiore, attività già in corso, e poi approfondire tali studi su specifici gruppi di pazienti e sui geni alla base di specifiche forme di epilessia per mettere a punto nuove terapie”.

ENGLISH

New research has identified eleven genes at the base of epilepsy, paving the way for innovative perspectives of diagnosis and personalized care. The study on Nature Communications

Epilepsy is a common neurological disease but still too little known. Something more we know today thanks to the discovery of eleven new genes related to the pathology, which could not only help shed light on the basis of the disorder but also lead to the development of new treatments. The discovery comes from a large-scale genomic study, the result of the international collaboration of over 150 researchers belonging to the Consortium on Complex Epilepsies of the International League Against Epilepsy (ILAE). The research, published in Nature Communications, opens the way towards increasingly selective and personalized drugs, designed "tailor-made" for each patient.

The numbers of epilepsy

With approximately 65 million cases worldwide, epilepsy is one of the most common and problematic diseases of the central nervous system: one third of its forms do not respond to traditional anti-epileptic drugs. In Italy there are over 500,000 people suffering from it, about one in every hundred, with more than 25,000 new cases diagnosed each year. Yet more than half do not know the causes.

What is epilepsy?

Epilepsy is a neurological disorder characterized by recurrent epileptic seizures, which recur over time in a spontaneous and not always predictable manner, with variable frequency and duration. These crises are due to the presence of a group, more or less large, of neurons manifest an excessive electrical activity, comparable to an uncontrolled and disproportionate electrical discharge, which begins suddenly and ends more or less rapidly. Epileptic seizures are called focal (partial) or generalized, depending on whether the discharge of nerve cells occurs in a single region of the cerebral cortex or in the entire cerebral cortex.

Since the time of Hippocrates (400 BC) the importance of a family predisposition in the onset of the so-called "sacred disease" is known. Now it is known that epilepsies constitute a heterogeneous group of multifactorial diseases, determined by genetic and / or environmental factors. This is why it is more correct to speak of epilepsies in the plural, rather than in the singular. In addition to epilepsies due to acquired brain injuries, for example following cranial traumas, tumors, strokes (symptomatic epilepsies), there are epilepsies due to structural (malformative or metabolic) brain damage due to genetic causes and others due to functional defects of the activity cerebral, usually genetically determined, in the absence of demonstrable brain damage (idiopathic epilepsies).

The genetic analysis of epilepsies

In the last two decades, the molecular revolution in medicine has had a significant impact on the diagnosis and treatment of epilepsies, particularly idiopathic ones. By comparing the DNA of sick and healthy individuals it is possible to identify genes that can determine or influence the risk of developing the disease. The modern techniques of genetic analysis have thus allowed to identify mutations in specific genes, involved, for example, in the encoding of receptors for GABA or ion channels of nerve cells.

The Nature Communications study fits within this context. The researchers compared the DNA of 15212 individuals affected by different forms of epilepsy (focal epilepsy, generalized genetic epilepsy and unclassified epilepsy) to that of 29,677 unaffected individuals. The differences were analyzed to identify genetic mutations that could cause the disease. In this way, 16 genes were identified, of which 11 were never highlighted before. It is interesting to note that these genes are associated with generalized genetic epilepsies, a group of epilepsies that are still little known even though they are characterized by high heritability.

The new genes discovered have different biological functions, including the coding of ionic channels of nerve cells, transcription factors and an enzyme involved in the metabolism of vitamin B6. Each of these genes represents a biological candidate that can help explain the causes of epilepsy and a potential target for antiepileptic drugs.

"We have known for some time - said Colin Doherty of the FutureNeuro Research Center in Ireland, co-author of research - that genetics plays a very important role in epilepsy; however, until now, little was known about the genes responsible for the most common forms of the disorder. Identifying those that cause epilepsy is of considerable importance if we take into account the fact that one third of the 65 million patients who suffer from it can not be treated with the currently available treatment options. "

Personalized antiepileptic drugs

DNA studies can be a promising basis for personalized genomic medicine. Based on the results obtained, using a powerful bioinformatics technique, the researchers identified as many as 166 promising drugs for epilepsy that directly target the genetic basis of the disease. The bioinformatics technique used allows to quickly analyze hundreds of thousands of molecules, looking for those that have an activity on the gene or on the gene product selected as a pharmacological target. "This research - said Norman Delanty, coauthor of the study - will encourage researchers to develop personalized and precision therapies for patients with complex and difficult to treat forms of epilepsy. This will allow better control of crises and an improvement in the quality of life for patients and families ". Sam Berkovic of the University of Melbourne also spoke about future developments, explaining what the next steps will be for the researchers involved in the project: "The next step will be to consider a sample of even larger individuals, activities already underway, and then deepen these studies on specific groups of patients and on the genes behind specific forms of epilepsy to develop new therapies ".

Da:

https://www.galileonet.it/2018/12/epilessia-geni-base-malattia/