Guidare la prossima ondata di innovazione in oncologia di precisione / Guiding the Next Wave of Precision Oncology Innovation

Guidare la prossima ondata di innovazione in oncologia di precisione Guiding the Next Wave of Precision Oncology Innovation


Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa


Il CEO e co-fondatore di Strata Oncology Dan Rhodes, PhD, descrive come i test molecolari dei tumori così come esistono oggi non siano sufficienti per realizzare la piena promessa di una cura del cancro di precisione e come Strata abbia sviluppato una nuova categoria di test che fornisce una selezione completa del trattamento attraverso modalità terapeutiche.

Quando guardi allo stato attuale dell'oncologia di precisione, dove vedi la più grande opportunità di aumentare l'impatto sull'assistenza ai pazienti?

Circa un decennio fa, l'emergere del profilo genomico completo (CGP) è stato un passo avanti radicale nell'oncologia di precisione.

Con la capacità di sequenziare centinaia di geni contemporaneamente ed utilizzare quei dati per guidare la terapia mirata alla mutazione, il tumore di un paziente potrebbe ora essere caratterizzato e trattato in base alla sua biologia, non solo al suo tessuto di origine.

Ma questo progresso non ha giovato a tutti i pazienti malati di cancro, e nemmeno alla maggior parte. Si stima che solo il 20% circa dei pazienti con cancro riceverà CGP. Di questi, solo circa un quarto avrà un profilo molecolare basato su CGP che li abbina a una terapia mirata alla mutazione approvata dalla FDA.

Dobbiamo fare di meglio.

 

Dal momento che solo una minoranza di pazienti trae beneficio dalla CGP, come possiamo aumentare l'azionabilità del profilo molecolare per i pazienti con cancro?

Molte delle nuove terapie antitumorali più interessanti, come immunoterapie, inibitori dell'angiogenesi e coniugati anticorpo-farmaco (ADC), sono basate sull'espressione.

Abbiamo bisogno di biomarcatori in grado di ottimizzare ed espandere l'uso di questa prossima ondata di trattamenti oncologici per garantire che ogni paziente riceva la migliore terapia possibile.

In Strata Oncology stiamo aprendo la strada nel portare le terapie basate sull'espressione nell'era della precisione con RNA altamente quantitativo e algoritmi di selezione del trattamento predittivo multivariato. Ciò è reso possibile dalla nostra piattaforma di test integrata che combina il sequenziamento mirato, del DNA e quantitativo dell'RNA su un singolo campione di tessuto tumorale di piccole dimensioni.

Riteniamo che questa nuova categoria di test possa più che raddoppiare il numero di pazienti che avranno un'opzione di trattamento abbinata ai biomarcatori.

 

Qual è il fattore chiave di differenziazione della vostra piattaforma che abilita l'RNA altamente quantitativo di Strata e gli algoritmi di selezione del trattamento predittivo multivariato?

Sappiamo che l'espressione genica e proteica può essere predittiva della risposta per un'ampia gamma di terapie, come immunoterapia, chemioterapia, terapia endocrina, inibitori dell'angiogenesi e terapia anticorpale antigene-direttaIn alcuni casi, è semplice come misurare il target del farmaco, ma in altri casi, sono necessari algoritmi multivariati che combinano più marcatori di espressione per acquisire la biologia rilevante ed ottimizzare la previsione della risposta al trattamento.

Quindi, la domanda è: come quantificare al meglio l'espressione in un'ampia gamma di geni potenzialmente importanti in campioni clinici di routine?

L'immunoistochimica (IHC), il metodo più comune per l'analisi dell'espressione del target, e la PCR quantitativa, il gold standard per la quantificazione dell'espressione genica in termini di sensibilità e specificità, mancano entrambi del throughput richiesto per l'analisi di più target contemporaneamente e richiedono campioni di tessuto aggiuntivi su superiore a ciò che viene utilizzato per CGP.

Il sequenziamento dell'intero trascrittoma utilizzando tecnologie di cattura ibrida è un potente strumento di ricerca, ma può essere messo in discussione da un input di RNA degradato di piccole dimensioni, che è comune nei campioni clinici di routine. Abbiamo anche notato una mancanza di gamma dinamica durante la caratterizzazione dell'espressione di geni espressi a bassa o media, che può essere richiesta quando si impostano soglie diagnostiche cliniche o si sviluppano algoritmi multivariati. In particolare, il sequenziamento dell'intero trascrittoma può identificare nuove fusioni genomiche rilevanti per alcune terapie mirate.

Queste sfide di sensibilità, specificità e accuratezza possono essere superate mediante il sequenziamento mirato dell'RNA di geni selezionati di interesse utilizzando un approccio di preparazione della libreria di ampliconi PCR (rispetto all'acquisizione ibrida). Questo è l'approccio che adottiamo con la nostra piattaforma di profilazione molecolare.

Utilizziamo la tecnologia di sequenziamento basata sulla PCR per combinare l'analisi quantitativa dell'RNA mirata con la profilazione genomica standard in un singolo campione. In tal modo consentiamo simultaneamente approfondimenti su potenziali terapie mirate (comprese quelle mirate alle fusioni geniche) e selezione del trattamento predittivo per terapie basate sull'espressione basate sul nostro RNA e algoritmi multivariati.

Un ulteriore vantaggio è che la sensibilità del sequenziamento mirato basato sulla PCR consente l'analisi di campioni piccoli e difficili, aumentando così il numero totale di pazienti che possono accedere al profilo molecolare.

 

Come state raccogliendo i dati necessari per portare questa nuova categoria di test nella pratica clinica di routine?

Attraverso precedenti studi clinici, Strata Oncology ha raccolto profili di RNA quantitativi insieme a dati sugli esiti clinici di decine di migliaia di pazienti. Abbiamo utilizzato questi dati del mondo reale per sviluppare e validare analiticamente e clinicamente il nostro RNA e gli algoritmi di selezione del trattamento predittivo multivariato. Stiamo ora valutando ulteriormente l'utilità clinica di questi algoritmi in uno studio clinico interventistico che stiamo sponsorizzando noi stessi — Strata PATH.

Per la selezione del trattamento immunoterapico, abbiamo sviluppato un test predittivo che integra il carico mutazionale tumorale (TMB) con l'espressione del gene immunitario, inclusi PD-L1 e PD-1, tra gli altri marcatori del microambiente tumorale. Questo test può predire il beneficio del trattamento meglio dei normali biomarcatori per queste terapie (espressione di PD-L1 da IHC o da solo TMB).

Il nostro algoritmo identifica anche un numero significativo di pazienti che potrebbero trarre beneficio dall'immunoterapia che altrimenti non sarebbero classificati come idonei con gli attuali biomarcatoriI dati specifici di convalida su questo biomarcatore saranno pubblicati prossimamente.

Per gli ADC, abbiamo sviluppato un indice di espressione genica quantitativo che ci consente di determinare la probabilità di risposta di un paziente sulla base di una misurazione precisa dell'espressione target. Abbiamo dimostrato un'elevata correlazione tra i nostri biomarcatori quantitativi di RNA e l'espressione mediante immunoistochimica, l'attuale gold standard per la valutazione dell'espressione clinica del bersaglio.

 

Puoi fornire un esempio specifico di come i tuoi algoritmi di selezione del trattamento predittivo potrebbero influire sull'assistenza ai pazienti?

Prendiamo come esempio una delle terapie affrontate dal nostro indice quantitativo di espressione genica: enfortumab vedotin-ejfv (PACDEV ® ). Questo ADC prende di mira la Nectina-4, una proteina transmembrana simile alle immunoglobuline. È approvato per il carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico precedentemente trattato.

Sebbene enfortumab vedotin abbia mostrato miglioramenti significativi nella sopravvivenza libera da progressione e nella sopravvivenza globale in una popolazione di pazienti non selezionata, i tassi di risposta complessivi sono rispettivamente del 40,6% e del 51% nella terza e nella seconda linea.

Sulla base del fatto che la nectina-4 è significativamente sovraespressa nel cancro della vescica rispetto ad altri tipi di tumore, ipotizziamo che il livello di espressione della nectina-4 possa essere un indicatore della probabilità di risposta. Classifichiamo quindi i pazienti di tutti i tipi di tumore come aventi un'espressione "alta" se il livello è maggiore del punto medio di tutti i tumori della vescica ed un'espressione "bassa" se inferiore al punto medio.

Forniamo queste informazioni (per Nectin-4 e in modo simile per altri bersagli ADC) come informazioni supplementari sui nostri rapporti oggi, in modo che i medici possano avere queste informazioni aggiuntive.

Questa intuizione può aiutare i medici a ottimizzare l'uso della terapia con Nectina-4 nel cancro della vescica, ma può anche identificare i pazienti al di fuori del cancro della vescica che hanno un'espressione di Nectina-4 altrettanto elevata e possono quindi anche trarre beneficio dalla terapia con Nectina-4. Stiamo studiando questa importante ipotesi attraverso il trial Strata PATH.

Dai dati retrospettivi sul pantumorale, prevediamo che circa il 7% dei pazienti al di fuori del cancro della vescica sarà Nectina-4 "alto" e corrisponderà al braccio enfortumab vedotin di Strata PATHComplessivamente, stimiamo che oltre il 30% dei pazienti testati tramite la nostra piattaforma corrisponderà a un braccio basato su RNA in Strata PATH.

In che modo questa nuova categoria di test di profilazione molecolare cambierà la cura del cancro?

In Strata, tutto ciò che facciamo è guidato dalla nostra convinzione che i progressi nella comprensione delle basi molecolari del cancro non significano nulla finché non diventano attuabili per i medici e i pazienti che serviamo.

Sviluppando test in grado di ottimizzare ed espandere l'uso di tutte le principali classi terapeutiche per migliori risultati per i pazienti, credo che aumenteremo il rapporto costo-efficacia per il sistema sanitario, fornendo allo stesso tempo, e soprattutto, un'assistenza della massima qualità possibile ai malati di cancro.

ENGLISH

Strata Oncology CEO and co-founder Dan Rhodes, PhD, describes how molecular testing of tumors as it exists today is insufficient to realize the full promise of precision cancer care, and how Strata has developed a new category of tests that provides comprehensive treatment selection across therapeutic modalities.

When you look at the current state of precision oncology, where do you see the biggest opportunity to increase impact on patient care?

Roughly a decade ago, the emergence of comprehensive genomic profiling (CGP) was a radical step forward in precision oncology.

With the ability to sequence hundreds of genes simultaneously and use that data to guide mutation-targeted therapy, a patient’s tumor could now be characterized and treated based on its biology, not just its tissue of origin.

But this progress has not benefited all patients with cancer, or even most. It’s estimated that only about 20% of patients with cancer will receive CGP. Of those, only about a quarter will have a CGP-based molecular profile that matches them to an FDA-approved mutation-targeted therapy.

We must do better.

 

Since only a minority of patients derive benefit from CGP, how do we increase the actionability of molecular profiling for patients with cancer?

Many of the most exciting new cancer therapies, such as immunotherapies, angiogenesis inhibitors, and antibody-drug conjugates (ADCs), are expression-based.

We need biomarkers that can optimize and expand the use of this next wave of oncology treatment in order to ensure every patient receives their best possible therapy.

At Strata Oncology we’re leading the way in bringing expression-based therapies into the precision era with highly quantitative RNA and multivariate predictive treatment selection algorithms. This is made possible by our integrated testing platform that combines targeted, DNA and quantitative RNA sequencing on a single small tumor tissue sample.

We believe this new category of tests can more than double the number of patients who will have a biomarker-matched treatment option.

 

What is the key differentiator of your platform that enables Strata’s highly quantitative RNA and multivariate predictive treatment selection algorithms?

We know that gene and protein expression can be predictive of response for a wide range of therapies, such as immunotherapy, chemotherapy, endocrine therapy, angiogenesis inhibitors, and antigen-directed antibody therapy. In some cases, it is as simple as measuring the drug target, but in other cases, multivariate algorithms combining multiple expression markers are required to capture relevant biology and optimize treatment response prediction.

So, the question is: How best to accurately quantify expression across a wide range of potentially important genes in routine clinical specimens?

Immunohistochemistry (IHC), the most common method for target expression analysis, and quantitative PCR, the gold-standard for gene expression quantification in terms of sensitivity and specificity, both lack the throughput required for analysis of multiple targets simultaneously and require additional tissue samples on top of what is used for CGP.

Whole transcriptome sequencing using hybrid capture technologies is a powerful research tool but can be challenged by small degraded RNA input, which is common in routine clinical specimens. We have also noted a lack of dynamic range when characterizing expression of low or medium expressed genes, which may be required when setting clinical diagnostic thresholds or developing multivariate algorithms. Notably, whole transcriptome sequencing can identify novel genomic fusions relevant to some targeted therapies.

These challenges of sensitivity, specificity, and accuracy can be overcome by targeted RNA sequencing of select genes of interest using a PCR amplicon library preparation approach (vs. hybrid capture). This is the approach we take with our molecular profiling platform.

We use PCR-based sequencing technology to combine quantitative targeted RNA analysis with standard genomic profiling in a single sample. We thereby simultaneously enable insights on potential targeted therapies (including those targeting gene fusions) and predictive treatment selection for expression-based therapies based on our RNA and multivariate algorithms.

An added bonus is that the sensitivity of targeted PCR-based sequencing allows analysis of small, challenging samples, thus increasing the total number of patients who can access molecular profiling.

 

How are you gathering the data necessary to bring this new category of tests into routine clinical practice?

Through previous clinical trials, Strata Oncology has collected quantitative RNA profiles together with clinical outcome data from tens of thousands of patients. We’ve used this real-world data to both develop and analytically and clinically validate our RNA and multivariate predictive treatment selection algorithms. We are now further evaluating the clinical utility of these algorithms in an interventional clinical trial we are sponsoring ourselves—Strata PATH.

For immunotherapy treatment selection, we’ve developed a predictive test that integrates tumor mutational burden (TMB) with immune gene expression, including PD-L1 and PD-1, among other tumor microenvironment markers. This test can predict treatment benefit better than the usual biomarkers for these therapies (PD-L1 expression by IHC or TMB alone).

Our algorithm also identifies a significant number of patients who are likely to benefit from immunotherapy who otherwise would not be classified as eligible with current biomarkers. Specific validation data on this biomarker will be published soon.

For ADCs, we’ve developed a quantitative gene expression index that allows us to determine a patient’s likelihood of response based on precise measurement of target expression. We’ve shown high correlation between our quantitative RNA biomarkers and expression by immunohistochemistry, the current gold standard for clinical target expression evaluation1.

 

Can you provide a specific example of how your predictive treatment selection algorithms could impact patient care?

Let’s take one of the therapies addressed by our quantitative gene expression index as an example: enfortumab vedotin-ejfv (PACDEV®). This ADC targets Nectin-4, an immunoglobulin-like transmembrane protein. It is approved for previously treated locally advanced or metastatic urothelial cancer.

While enfortumab vedotin has shown significant improvements in progression-free survival and overall survival in an unselected patient population, the overall response rates are 40.6% and 51% in the third and second line, respectively.

Based on the fact that Nectin-4 is significantly over-expressed in bladder cancer relative to other tumor types, we hypothesize that the level of Nectin-4 expression may be an indicator of the likelihood of response. We thus classify patients across all tumor types as having “high” expression if the level is greater than the midpoint of all bladder cancers, and “low” expression if less than the midpoint.

We provide this information (for Nectin-4 and similarly for other ADC targets) as supplemental information on our reports today, so that physicians can have this additional insight.

This insight may help clinicians optimize the use of Nectin-4 therapy in bladder cancer but may also identify patients outside of bladder cancer that have equally high Nectin-4 expression and may thus also benefit from Nectin-4 therapy. We are studying this important hypothesis through the Strata PATH trial.

From retrospective pan-tumor data, we predict that approximately 7% of patients outside of bladder cancer will be Nectin-4 “high” and match to the enfortumab vedotin arm of Strata PATH. Overall, we estimate more than 30% of patients tested via our platform will match to an RNA-based arm in Strata PATH.

 

How will this new category of molecular profiling tests change cancer care?

At Strata, everything we do is driven by our belief that advances in understanding the molecular underpinnings of cancer mean nothing until they become actionable for the physicians and patients we serve.

By developing tests that can optimize and expand the use of all major therapeutic classes for better patient outcomes, I believe we’ll increase cost-effectiveness for the healthcare system, while at the same time—and most importantly—delivering the highest quality care possible to patients with cancer.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/sponsored/guiding-the-next-wave-of-precision-oncology-innovation/




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