GPR25 identificato come fattore chiave delle cellule T di memoria residenti nei tessuti / GPR25 Identified as Key Driver of Tissue-Resident Memory T Cells

GPR25 identificato come fattore chiave delle cellule T di memoria residenti nei tessuti / GPR25 Identified as Key Driver of Tissue-Resident Memory T Cells

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le cellule T di memoria residenti nei tessuti (cellule TRM) si sono affermate come uno dei più potenti difensori di prima linea del sistema immunitario. A differenza delle cellule T circolanti che pattugliano il flusso sanguigno, le cellule TRM si annidano all'interno di organi, come polmoni, fegato, pelle e cervello, dove possono rispondere immediatamente ad infezioni, tumori o lesioni tissutali. In molti tumori, elevate densità di cellule TRM sono correlate ad una migliore sopravvivenza e, nelle infezioni croniche, la loro presenza può determinare se un organo elimina o tollera un agente patogeno.

Tuttavia, nonostante la loro importanza, gli indizi molecolari che istruiscono una cellula T ad insediarsi in un tessuto ed ad adottare questa identità altamente specializzata sono rimasti elusivi. Un nuovo studio condotto da Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, presso il La Jolla Institute for Immunology (LJI) rivela ora un asse di segnalazione critico che governa questa trasformazione. Il lavoro, pubblicato su Science Immunology, identifica il recettore accoppiato a proteine ​​G GPR25 come un determinante centrale dello sviluppo e della persistenza delle cellule TRM.

"Abbiamo scoperto una nuova molecola che probabilmente svolgerà un ruolo importante nello sviluppo e nella funzione delle cellule TRM", afferma Vijayanand. Questa scoperta, la prima a collegare GPR25 alla differenziazione indotta da TGF-β, potrebbe accelerare lo sviluppo di terapie che potenziano selettivamente le cellule TRM nel cancro e nelle malattie infettive, od, al contrario, le sopprimono nelle malattie autoimmuni.

Un sottoinsieme di cellule T potente ma poco compreso

I linfociti T di memoria residenti nei tessuti sono relativamente nuovi in ​​immunologia. Sebbene la loro esistenza fosse già stata sospettata, sono stati descritti formalmente solo nel 2009. Nell'ultimo decennio, i linfociti TRM sono diventati centrali nella ricerca sull'immunità organo-specifica. Ora è noto che partecipano alla difesa antivirale, al contenimento microbico, all'immunità antitumorale ed alla protezione tissutale a lungo termine.

"Si tratta di una popolazione cellulare estremamente potente", afferma il co-autore Han Feng, PhD. Le cellule TRM possono produrre rapidamente citochine, reclutare altre cellule immunitarie ed innescare risposte localizzate che le cellule circolanti non possono eguagliare. La loro specificità d'organo è ciò che le rende così efficaci, ma le rende anche particolarmente difficili da studiare.

A differenza delle cellule della memoria circolanti, le cellule TRM non ricircolano attraverso gli organi linfoidi. Invece, si formano quando le cellule precursori ricevono segnali tessuto-specifici che le bloccano in posizione. Una molecola da tempo implicata in questo processo è il TGF-β, una citochina indispensabile che determina la residenza in molti organi. Ma il modo in cui il TGF-β modella i programmi trascrizionali alla base della formazione delle cellule TRM non è ancora chiaro.

GPR25: un anello mancante nella differenziazione delle cellule TRM

Un precedente studio trascrittomico del laboratorio di Vijayanand aveva suggerito un indizio insolito: le cellule TRM esprimevano livelli straordinariamente elevati di GPR25, un recettore senza alcun ruolo precedentemente caratterizzato nella biologia delle cellule T. "Era così specifico che sapevamo che doveva esserci qualcosa che non andava in questo recettore", afferma Feng.

Il nuovo studio conferma che GPR25 è indotto direttamente dal TGF-β ed è necessario per sostenere le vie di segnalazione a valle del TGF-β. Nei modelli murini modificati geneticamente per essere privi di GPR25, i segnali del TGF-β si sono attenuati prematuramente e le cellule TRM non sono riuscite a differenziarsi od a persistere in tessuti come il polmone ed il fegato. Senza GPR25, queste cellule non potrebbero mantenere il programma trascrizionale che caratterizza le cellule TRM né svolgere il loro ruolo di sorveglianza.

Gli esperimenti di Feng hanno dimostrato che i topi con deficit di GPR25 presentavano un numero notevolmente inferiore di cellule TRM funzionali in seguito ad infezione o stimolazione tissutale. Al contrario, la modulazione dell'attività di GPR25 alterava la robustezza del compartimento TRM, suggerendo che questo recettore agisca come un reostato per l'immunità tissutale.

Un punto di ingresso farmacologico nella biologia TRM

Le implicazioni traslazionali sono significative. GPR25 appartiene alla superfamiglia dei GPCR, una delle classi di recettori più trattabili dal punto di vista terapeutico in biologia. "Queste molecole sono espresse sulla membrana cellulare, quindi sono facilmente accessibili per un farmaco", spiega Feng. Quasi un terzo di tutti i farmaci approvati dalla FDA ha come bersaglio i GPCR, il che ne sottolinea l'idoneità per lo sviluppo di farmaci.

Le terapie future potrebbero teoricamente attivare GPR25 per potenziare le cellule TRM nei tumori, nelle infezioni virali croniche o nelle risposte ai vaccini. Nei tumori solidi come il cancro al polmone, dove Vijayanand ha precedentemente dimostrato che un'elevata densità di TRM è correlata ad esiti migliori, tali strategie potrebbero rafforzare l'immunità organo-specifica, già nota per il suo ruolo decisivo nella sopravvivenza.

Al contrario, l'inibizione di GPR25 potrebbe contribuire a ridurre l'infiammazione indotta da TRM nelle malattie autoimmuni in cui le cellule residenti nei tessuti contribuiscono alla patologia, come la psoriasi o la malattia infiammatoria intestinale.

"Riteniamo che GPR25 sia una molecola interessante, ricca di potenzialità di traduzione, che vale la pena studiare", afferma Feng.

Una tabella di marcia per la modulazione mirata dell'immunità organo-specifica

Con l'accelerare dell'interesse per la biologia dei TRM, il settore si è concentrato sulla ricerca di percorsi molecolari efficaci che possano essere manipolati senza alterare in modo significativo l'immunità sistemica. L'identificazione di GPR25 come recettore che interpreta e sostiene i segnali del TGF-β offre uno di questi percorsi.

Più in generale, la scoperta aiuta a chiarire come l'ambiente tissutale influenzi il comportamento delle cellule della memoria a lungo termine. Fornisce inoltre una base meccanicistica per futuri lavori volti ad espandere, reclutare o riprogrammare le cellule TRM, approcci già in fase di sperimentazione nell'immunoterapia oncologica e nello sviluppo di vaccini mucosali.

Definendo un interruttore di segnalazione discreto e farmacologico, il gruppo LJI avvicina i ricercatori allo sfruttamento razionale della potente capacità protettiva di queste sentinelle residenti negli organi.

ENGLISH

Tissue-resident memory T cells (TRM cells) have emerged as one of the immune system’s most powerful front-line defenders. Unlike circulating T cells that patrol the bloodstream, TRM cells embed within organs—such as the lung, liver, skin, and brain—where they can respond immediately to infection, cancer, or tissue injury. In many cancers, high densities of TRM cells correlate with better survival, and in chronic infections, their presence can determine whether an organ clears or tolerates a pathogen.

Yet despite their importance, the molecular cues that instruct a T cell to settle into a tissue and adopt this highly specialized identity have remained elusive. A new study led by Pandurangan Vijayanand, MD, PhD, at the La Jolla Institute for Immunology (LJI) now reveals a critical signaling axis that governs this transformation. The work, published in Science Immunology, identifies the G-protein coupled receptor GPR25 as a central determinant of TRM cell development and persistence.

“We found a new molecule that is likely to play an important role in the development and function of TRM cells,” says Vijayanand. This discovery, the first to link GPR25 to TGF-β-driven differentiation, could accelerate the development of therapeutics that selectively boost TRM cells in cancer and infectious disease—or instead, suppress them in autoimmune disorders.

A powerful yet poorly understood T-cell subset

Tissue-resident memory T cells are relatively new to immunology. Although their existence was suspected earlier, they were only formally described in 2009. Over the past decade, TRM cells have become central to research on organ-specific immunity. They are now known to participate in antiviral defense, microbial containment, anti-tumor immunity and long-term tissue protection.

“This is a super powerful cell population,” says co-first author Han Feng, PhD. TRM cells can rapidly produce cytokines, recruit other immune cells, and mount localized responses that circulating cells cannot match. Their organ specificity is what makes them so effective—but it also makes them uniquely challenging to study.

Unlike circulating memory cells, TRM cells do not recirculate through lymphoid organs. Instead, they arise when precursor cells receive tissue-specific signals that lock them into place. One molecule long implicated in this process is TGF-β, an indispensable cytokine that imprints residency across many organs. But how TGF-β shapes the transcriptional programs underlying TRM cell formation has remained unclear.

GPR25: A missing link in TRM cell differentiation

A previous transcriptomic study from the Vijayanand lab hinted at an unusual clue: TRM cells expressed extraordinarily high levels of GPR25, a receptor with no previously characterized role in T-cell biology. “That was so specific, so we knew there must be something going on with this receptor,” says Feng.

The new study confirms that GPR25 is directly induced by TGF-β and is required to sustain TGF-β’s downstream signaling pathways. In mouse models engineered to lack GPR25, TGF-β signals faded prematurely, and TRM cells failed to differentiate or persist in tissues such as the lung and liver. Without GPR25, these cells could not maintain the transcriptional program that defines TRM cells or fulfill their surveillance role.

Feng’s experiments demonstrated that GPR25-deficient mice had markedly fewer functional TRM cells following infection or tissue challenge. In contrast, modulating GPR25 activity altered the robustness of the TRM compartment, suggesting that this receptor acts as a rheostat for tissue immunity.

A druggable entry point into TRM biology

The translational implications are significant. GPR25 belongs to the GPCR superfamily, one of the most therapeutically tractable classes of receptors in biology. “These molecules are expressed on the cell membrane, so they are easy for a drug to access,” Feng explains. Nearly one-third of all FDA-approved drugs target GPCRs, underscoring their suitability for drug development.

Future therapies could theoretically activate GPR25 to boost TRM cells in tumors, chronic viral infections, or vaccine responses. In solid tumors such as lung cancer, where Vijayanand previously showed that high TRM density correlates with improved outcomes, such strategies could strengthen organ-specific immunity already known to play a decisive role in survival.

Conversely, GPR25 inhibition could help dampen TRM-driven inflammation in autoimmune diseases where tissue-resident cells contribute to pathology, such as psoriasis or inflammatory bowel disease.

“We think GPR25 is an interesting molecule full of translation potentials that worth investigating,” says Feng.

A roadmap for targeted modulation of organ-specific immunity

As interest in TRM biology accelerates, the field has been searching for actionable molecular pathways that can be manipulated without broadly altering systemic immunity. The identification of GPR25 as a receptor that both interprets and sustains TGF-β signals offers one such pathway.

More broadly, the discovery helps clarify how tissue environments shape long-term memory cell behavior. It also provides a mechanistic foundation for future work aimed at expanding, recruiting, or reprogramming TRM cells—approaches that are already being explored in cancer immunotherapy and mucosal vaccine development.

By defining a discrete, druggable signaling switch, the LJI team brings researchers closer to rationally harnessing the potent protective capacity of these organ-resident sentinels.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/gpr25-identified-as-key-driver-of-tissue-resident-memory-t-cells/