Multi-Omics mappa il panorama immunitario della sepsi / Multi-Omics Maps Sepsis Immune Landscape

 Multi-Omics mappa il panorama immunitario della sepsi / Multi-Omics Maps Sepsis Immune Landscape

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori cinesi hanno utilizzato la profilazione multi-omica per mappare in modo completo il panorama immunitario della sepsi, il che potrebbe portare a nuovi trattamenti di precisione.

I risultati, pubblicati su Nature Immunology, rivelano risposte immunitarie sia condivise che divergenti, determinate dal sito anatomico dell'infezione e dall'età del paziente.

La ricerca ha inoltre identificato sottoinsiemi distinti di cellule immunitarie con stati funzionali e profili molecolari unici, che potrebbero potenzialmente essere utilizzati come biomarcatori o bersagli per l'immunoterapia di precisione.

"Il nostro studio fornisce un panorama immunitario completo della sepsi in tutte le fonti di infezione e fasce d'età, evidenziando sottogruppi immunitari critici come potenziali biomarcatori e bersagli terapeutici", hanno riferito Qian Ye, PhD, del First Affiliated Hospital della Chongqing Medical University, e colleghi.

“Questi risultati potrebbero orientare lo sviluppo di test clinicamente applicabili per la stratificazione e la prognosi dei pazienti ed offrire un quadro per strategie immunomodulatorie di precisione nella cura della sepsi”.

La sepsi comporta una disfunzione d'organo potenzialmente letale in risposta all'infezione e rappresenta circa un quinto dei decessi in tutto il mondo.

Le decisioni cliniche si basano spesso sul presunto sito di infezione, pertanto comprendere le caratteristiche immunitarie specifiche ad esso correlate è fondamentale per strategie di trattamento precise e personalizzate.

Tuttavia, sebbene sia noto che la fonte anatomica dell'infezione è un fattore determinante per gli esiti, resta poco chiaro il modo in cui i diversi siti influenzano l'immunità.

Per approfondire ulteriormente l'indagine, i ricercatori hanno utilizzato un approccio multi-omico che integrava la trascrittomica a singola cellula, per consentire un'analisi ad alta risoluzione delle differenze cellulari, con il sequenziamento del recettore delle cellule T e B a singola cellula, CITE-seq, sequenziamento dell'RNA in massa e proteomica plasmatica.

Queste tecniche sono state utilizzate per analizzare campioni di cellule mononucleate del sangue periferico e di siero di 281 pazienti adulti e pediatrici affetti da sepsi e di soggetti di controllo.

Per convalidare i loro risultati, Ye ed il suo gruppo hanno poi integrato set di dati esterni di singole cellule e trascrittomici, hanno confermato sottoinsiemi chiave utilizzando la citometria a flusso in coorti indipendenti e hanno ottenuto informazioni meccanicistiche da modelli di topi knockout e sovraespressione di Nr4a2 specifici delle cellule T CD4+.

I risultati hanno mostrato che un sottoinsieme di cellule T CD4+ a memoria centrale esprimenti NR4A2, arricchito nella sepsi addominale, polmonare e cutanea, ha mostrato un fenotipo di esaurimento ed è stato associato ad una prognosi sfavorevole della sepsi, suggerendo che NR4A2 potrebbe agire come regolatore centrale della disfunzione delle cellule T in questa condizione.

Mentre la perdita di Nr4a2 ha migliorato la sopravvivenza, la sovraespressione l'ha peggiorata.

I sottoinsiemi di cellule T CD8+ proinfiammatorie, cellule natural killer e cellule natural killer che esprimono CCL4 , CCL3 e fattore di necrosi tumorale si sono espansi nei casi di sepsi addominale e polmonare negli adulti, mentre la sepsi polmonare pediatrica presentava monociti CD14+ proliferativi.

La proteomica plasmatica ha rivelato mediatori condivisi, tra cui l'interleuchina-6 e EN-RAGE, in diversi siti anatomici e fasce d'età.

Ye ed il suo gruppo hanno riferito: "Nel complesso, queste analisi delineano programmi immunitari condivisi e specifici per la fonte nella sepsi pediatrica ed adulta, fornendo un quadro per la stratificazione, lo sviluppo di biomarcatori e strategie immunoterapeutiche di precisione adattate all'età ed alla fonte dell'infezione".

ENGLISH

Chinese researchers have used multi-omic profiling to comprehensively map the immune landscape of sepsis, which could lead to new precision treatments.

The findings, in Nature Immunology, reveal both shared and divergent immune responses shaped by the anatomical site of infection and a patient’s age.

The research also identified distinct subsets of immune cells with unique functional states and molecular profiles, which could potentially be used as biomarkers or targets for precision immunotherapy.

“Our study provides a comprehensive immune landscape of sepsis across infection sources and age groups, highlighting critical immune subsets as potential biomarkers and therapeutic targets,” reported Qian Ye, PhD, from First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University, and colleagues.

“These findings may inform the development of clinically applicable assays for patient stratification and prognosis and offer a framework for precision immunomodulatory strategies in sepsis care.”

Sepsis involves life-threatening organ dysfunction in response to infection and accounts for nearly a fifth of deaths worldwide.

Clinical decisions are often based on the presumed site of infection, so understanding distinct immune features relating to these is a critical part of precise and individualized treatment strategies.

But while the anatomical source of infection is known to be a major determinant of outcomes, how distinct sites shape immunity remains unclear.

To investigate further, the investigators used a multi-omic approach that integrated single-cell transcriptomics—to enable high-resolution analysis of cellular differences—with single-cell T cell receptor and B cell receptor sequencing, CITE-seq, bulk RNA sequencing, and plasma proteomics.

These techniques were used to analyze peripheral blood mononuclear cells and serum samples from 281 adult and pediatric patients with sepsis and control individuals.

To validate their findings, Ye and team then integrated external single-cell and transcriptomic datasets, confirmed key subsets using flow cytometry in independent cohorts, and obtained mechanistic insights from CD4+ T cell-specific Nr4a2 overexpression and knockout mouse models.

Results showed that an NR4A2-expressing central memory CD4+ T cell subset enriched in abdominal, pulmonary, and skin sepsis exhibited an exhaustion phenotype and was associated with poor sepsis prognosis, suggesting that NR4A2 may act as a central regulator of T cell dysfunction in the condition.

While Nr4a2 loss improved survival, overexpression worsened it.

Proinflammatory CD8+ T, natural killer and natural killer T subsets expressing CCL4, CCL3 and tumor necrosis factor expanded in cases of adult abdominal and pulmonary sepsis, while pediatric pulmonary sepsis featured proliferative CD14+ monocytes.

Plasma proteomics revealed shared mediators that included interleukin-6 and EN-RAGE across anatomical sites and different age groups.

Ye and team reported: “Collectively, these analyses delineate shared and source-specific immune programs in adult and pediatric sepsis, providing a framework for stratification, biomarker development, and precision immunotherapeutic strategies tailored to age and infection source.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/precision-medicine/multi-omics-maps-sepsis-immune-landscape/?_hsenc=p2ANqtz--BSkqodyC1pZw_XgEDwJ-vT5x4xlIztrZl3tDbBWt6v6oq7yoptWHNaWrylSjn-7M7WZP0UAMRRqHZFOVYCdj682uh5YlymbbP6eeXH9ZOkMYLM8I&_hsmi=392991841