Che cos’è l'olaparib (Lynparza®)? / What is olaparib (Lynparza®) ?

Che cos’è l'olaparib 

(Lynparza®)? / What is olaparib 

(Lynparza®) ?

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Lynparza è un potente inibitore dell’enzima umano poli (ADP-ribosio) polimerasi (PARP-1, PARP-2 e PARP-3) e ha dimostrato di inibire la crescita di linee cellulari tumorali selezionate in vitro e la crescita tumorale in vivo, quando è stato impiegato in monoterapia o in associazione con regimi chemioterapici noti. La PARP è necessaria per riparare efficientemente le rotture dei singoli filamenti di DNA e un aspetto importante della riparazione indotta dalla PARP implica che, in seguito alla modificazione della cromatina, la PARP si automodifichi e si dissoci dal DNA per facilitare l’accesso agli enzimi di riparazione per escissione di base (BER). Quando Lynparza è legato al sito attivo della PARP associata al DNA, impedisce la scissione della PARP e la intrappola sul DNA, bloccando in tale modo il processo di riparazione.

Lynparza è indicato come monoterapia per il trattamento di mantenimento di pazienti adulte con recidiva platino-sensibile di carcinoma ovarico epiteliale sieroso di alto grado, di carcinoma alle tube di Falloppio o carcinoma peritoneale primario, BRCA-mutato (mutazione nella linea germinale e/o mutazione somatica), che rispondono (risposta completa o risposta parziale) alla chemioterapia a base di platino.

I nuovi farmaci per le pazienti con mutazione BRCA1 e BRCA2

Il carcinoma ovarico rimane, ancor oggi, il killer numero 1 tra le neoplasie ginecologiche femminili a causa del suo esordio insidioso e della difficoltà di essere diagnosticato a uno stadio  iniziale.

I nuovi farmaci

Fino a ieri la chemioterapia è stata, dopo la chirurgia, il trattamento medico cardine per il tumore ovarico. Oggi, grazie ai progressi della ricerca scientifica e alle nuove conoscenze sugli effetti delle mutazioni BRCA1 e BRCA2, si stanno aprendo nuove frontiere terapeutiche rappresentate dai farmaci a bersaglio molecolare.

Si tratta di farmaci che sfruttano il deficit di riparo del DNA, la cosiddetta ricombinazione omologa, tipica delle pazienti con mutazione BRCA1 eBRCA2 per eliminare in modo più efficace le cellule del tumore ovarico. Tra questi la classe di farmaci maggiormente attivi sono gli inibitori di PARP.

I farmaci PARP inibitori  

Le cellule normali, ma anche quelle del tumore ovarico, riparano i danni al DNA attraverso diversi meccanismi molecolari. Alcuni di questi meccanismi coinvolgono le PARP (poli ADP ribosio polimerasi), che sono anche responsabili dei processi di apoptosi, che significa morte cellulare programmata.

Nelle pazienti con mutazione BRCA1 e BRCA2 è presente un deficit di riparo del DNA attraverso la cosiddetta ricombinazione omologa, un altro meccanismo di riparo complementare a quello delle PARP. Quando si utilizzano degli inibitori delle PARP in soggetti con mutazione BRCA1 eBRCA2, entrambi i sistemi di riparo del DNA diventano inefficaci, favorendo la morte cellulare. Questo fenomeno si chiama "letalità sintetica" e spiega perché i PARP inibitori sono particolarmente attivi nelle pazienti con mutazione BRCA1 e BRCA2.

Grazie al test BRCA1 e BRCA2, è quindi possibile selezionare le pazienti che potranno beneficiare maggiormente del trattamento con PARP inibitori.

Attualmente sono in via di sperimentazione diversi inibitori di PARP impiegati nell'ambito del trattamento del tumore ovarico, uno dei quali,  Olaparib, è già disponibile  in Italia in classe rimborsata. 

Potenziali effetti collaterali

Le reazioni ai farmaci variano da individuo a individuo. Non necessariamente gli effetti collaterali menzionati compariranno in tutti i pazienti che ricevono il farmaco. Va, inoltre, tenuto presente che gli effetti collaterali possono variare se il trattamento è effettuato con una combinazione di chemioterapici anziché con un solo farmaco.

Tutti i chemioterapici producono sensazione di fatica (astenia) e diminuzione dell’appetito. Anche queste possono insorgere in forma lieve o severa. L’astenia può essere legata all’anemia. Discutetene sempre con l’oncologo.

Si descrivono di seguito gli effetti collaterali più comuni e anche i meno frequenti, dell’olaparib, mentre sono stati tralasciati quelli molto rari. L’obiettivo è di prepararvi ad affrontarli nel caso in cui si manifestino. È necessario comunicare all’oncologo che vi ha in cura qualunque effetto collaterale che ritenete possa essere connesso con la terapia.

 

Effetti collaterali comuni

Temporanea riduzione della produzione di cellule ematiche da parte del midollo osseo.. Sono stati segnalati casi di tossicità ematologica in pazienti trattate con olaparib, fra cui diagnosi cliniche e/o reperti di laboratorio di anemia, neutropenia, trombocitopenia e linfopenia generalmente di entità lieve o moderata. La diminuzione dei globuli rossiprovoca la diminuzione dell’emoglobina e quindi l’anemia, che si manifesta principalmente con sensazione di spossatezza fisica; la diminuzione dei globuli bianchi facilita l’insorgere di infezioni, il cui segno è la febbre, di solito con brivido; la diminuzione delle piastrine provoca ecchimosi, ossia lividi, o emorragie. La ridotta funzionalità del midollo osseo può manifestarsi circa sette giorni dopo la somministrazione del farmaco, raggiungendo usualmente i valori minimi 10-14 giorni dopo la chemioterapia. Quindi il conteggio delle cellule ematiche ricomincia a salire costantemente e di solito si normalizza entro 21-28 giorni.

Il conteggio delle cellule ematiche diminuisce in funzione della dose di chemioterapico e dell’impiego di uno solo o più farmaci. Se la chemioterapia prevede l’associazione di più chemioterapici, la probabilità di andare incontro a una diminuzione delle cellule ematiche è più alta. Per questo sarete sottoposti a esami periodici del sangue per controllare la funzionalità del midollo osseo. Qualora si riscontri una netta diminuzione del conteggio delle cellule ematiche, l’oncologo potrebbe decidere di rinviare la somministrazione di qualche giorno per permettere il recupero della funzionalità del midollo osseo.

ENGLISH

Lynparza is a potent inhibitor of the human poly (ADP-ribose) polymerase enzyme (PARP-1, PARP-2, and PARP-3) and has been shown to inhibit the growth of selected tumor cell lines in vitro and tumor growth in vivo when used as monotherapy or in combination with known chemotherapy regimens. PARP is needed to efficiently repair single strands of DNA strands and an important aspect of PARP-induced repair implies that, following chromatin modification, PARP self-modifies and dissociates from DNA to facilitate access to enzymes of basic excision repair (BER). When Lynparza is linked to the active site of the PARP associated with DNA, it prevents the splitting of the PARP and traps it on the DNA, thus blocking the repair process.

Lynparza is indicated as monotherapy for the maintenance treatment of adult patients with platinum-sensitive relapse of high grade serous epithelial ovarian carcinoma, fallopian tube carcinoma or primary peritoneal carcinoma, BRCA-mutated (germline mutation and / or mutation somatic), who respond (complete response or partial response) to platinum-based chemotherapy.

The new drugs for patients with the BRCA1 and BRCA2 mutation

Ovarian cancer remains, even today, the number 1 killer among female gynecological malignancies due to its insidious onset and the difficulty of being diagnosed at an early stage.

The new drugs

Until yesterday, chemotherapy was the key medical treatment for ovarian cancer after surgery. Today, thanks to advances in scientific research and new knowledge on the effects of the BRCA1 and BRCA2 mutations, new therapeutic frontiers are opening up represented by molecular target drugs.

These are drugs that exploit DNA deficiency repair, the so-called homologous recombination, typical of patients with the BRCA1 eBRCA2 mutation to more effectively eliminate ovarian cancer cells. Among these, the most active class of drugs are PARP inhibitors.

PARP inhibitor drugs

Normal cells, but also those of ovarian cancer, repair DNA damage through different molecular mechanisms. Some of these mechanisms involve PARP (poly ADP ribose polymerase), which are also responsible for apoptosis processes, which means programmed cell death.

In patients with the BRCA1 and BRCA2 mutation, there is a DNA repair deficiency through so-called homologous recombination, another complementary repair mechanism to that of PARP. When using PARP inhibitors in subjects with the BRCA1 eBRCA2 mutation, both DNA repair systems become ineffective, favoring cell death. This phenomenon is called "synthetic lethality" and explains why PARP inhibitors are particularly active in patients with the BRCA1 and BRCA2 mutation.

Thanks to the BRCA1 and BRCA2 test, it is, therefore, possible to select patients who will benefit most from PARP inhibitor treatment.

Currently, several PARP inhibitors used in the treatment of ovarian cancer are currently being tested, one of which, Olaparib, is already available in Italy in a reimbursed class.

Potential side effects

Reactions to drugs vary from individual to individual. Not necessarily the mentioned side effects will appear in all patients receiving the drug. It should also be borne in mind that the side effects may vary if the treatment is carried out with a combination of chemotherapy instead of a single drug.

All chemotherapy drugs produce fatigue (asthenia) and decreased appetite. These too can occur in mild or severe form. Asthenia may be linked to anemia. Always discuss this with the oncologist.

The most common and also less frequent side effects of olaparib are described below, while the very rare have been left out. The goal is to prepare you to face them if they occur. It is necessary to communicate to the oncologist who is treating you any side effects that you believe may be connected with the therapy.

Common side effects

Temporary reduction in the production of blood cells by the bone marrow. Cases of hematological toxicity have been reported in patients treated with olaparib, including clinical diagnoses and/or laboratory findings of anemia, neutropenia, thrombocytopenia, and lymphopenia, generally mild or moderate. The decrease in red blood cells causes a decrease in hemoglobin and therefore anemia, which occurs mainly with a feeling of physical exhaustion; the decrease in white blood cells facilitates the onset of infections, the sign of which is fever, usually with a shudder; the decrease in platelets causes bruising, or bruising, or bleeding. Reduced bone marrow function may occur approximately seven days after drug administration, usually reaching minimum values ​​10-14 days after chemotherapy. So the count of blood cells starts to rise constantly and usually normalizes within 21-28 days.

The count of blood cells decreases according to the dose of chemotherapy and the use of one or more drugs. If chemotherapy involves the combination of more chemotherapy drugs, the probability of experiencing a decrease in blood cells is higher. For this, you will be subjected to periodic blood tests to check the functionality of the bone marrow. If there is a clear decrease in blood cell counts, the oncologist may decide to postpone the administration of a few days to allow recovery of bone marrow function.

Da:

https://www.aimac.it/farmaci-tumore/chemioterapici/olaparib-lynparza

http://www.acto-italia.org/rischio-genetico/utilit-del-test-genetico-nelle-donne-gi-colpite-da-to