Baby CRISPR, a che punto siamo un anno dopo l'annuncio / Baby CRISPR, where we stand a year after the announcement
Baby CRISPR, a che punto siamo un anno dopo l'annuncio / Baby CRISPR, where we stand a year after the announcement
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Sulla sorte del ricercatore cinese che un anno fa ha annunciato di aver modificato il genoma di due nasciture e sullo stato di salute delle bambine fioriscono ipotesi. Mentre il mondo della ricerca tenta con fatica di dotarsi di linee guida per gli esperimenti di editing sul genoma umano.
Il 26 novembre 2018 l’Associated Press batteva la notizia dei primi esseri umani geneticamente modificati prima di nascere, pubblicando l'annuncio video di un biofisico cinese di nome He Jiankui. Due giorni dopo lo scienziato veniva scortato sul palco del summit internazionale sull’editing del genoma umano in corso a Hong Kong per la prima e unica presentazione ufficiale dei dati, seguita da un dibattito con domande incalzanti e risposte evasive.
Dodici mesi dopo ci troviamo ancora a corto di notizie sulla sorte di He Jiankui e delle due bambine che lo scienziato voleva rendere geneticamente immuni al virus dell’AIDS, soprannominate Lulu e Nana. Non sappiamo nulla nemmeno di una terza gravidanza che sarebbe giunta al termine quest’estate.
Volendo tirare le somme di questo anno emblematico dell’era CRISPR, nel bilancio dobbiamo mettere anche una proposta di moratoria che ha diviso la comunità scientifica, due commissioni internazionali al lavoro sul tema e l’annuncio di un biologo che vorrebbe emulare He in Russia. Insomma, mentre l’editing genomico continua a fare progressi nei campi di applicazione meno controversi, il suo uso nella linea germinale umana (ovvero in embrioni o cellule sessuali) resta un garbuglio difficile da districare.
Una cortina di silenzio
Sulla vicenda cinese è scesa quasi subito una cortina di segretezza. Le autorità del paese hanno avviato un’indagine sul lavoro di He, che è stato licenziato dall’università SUSTech a Shenzhen e poi avvistato sul balcone di un appartamento posto sotto vigilanza, forse per tenere d’occhio lui, forse per proteggerlo dai mezzi di comunicazione. Alla conferenza internazionale CRISPRcon19 che si è tenuta a Wageningen, nei Paesi Bassi, il bioeticista cinese Guobin Cheng ha tenuto a precisare: “Non è la Cina che si è spinta troppo in là. È una persona che si è spinta troppo in là in Cina”. Ma sembra difficile credere che nessuno, nelle stanze dei bottoni di Pechino, fosse stato informato per tempo di un exploit che avrebbe catapultato il paese all’attenzione del mondo come superpotenza biotech e come Far West della bioetica.
Dodici mesi dopo ci troviamo ancora a corto di notizie sulla sorte di He Jiankui e delle due bambine che lo scienziato voleva rendere geneticamente immuni al virus dell’AIDS, soprannominate Lulu e Nana. Non sappiamo nulla nemmeno di una terza gravidanza che sarebbe giunta al termine quest’estate.
Una cortina di silenzio
Sulla vicenda cinese è scesa quasi subito una cortina di segretezza. Le autorità del paese hanno avviato un’indagine sul lavoro di He, che è stato licenziato dall’università SUSTech a Shenzhen e poi avvistato sul balcone di un appartamento posto sotto vigilanza, forse per tenere d’occhio lui, forse per proteggerlo dai mezzi di comunicazione. Alla conferenza internazionale CRISPRcon19 che si è tenuta a Wageningen, nei Paesi Bassi, il bioeticista cinese Guobin Cheng ha tenuto a precisare: “Non è la Cina che si è spinta troppo in là. È una persona che si è spinta troppo in là in Cina”. Ma sembra difficile credere che nessuno, nelle stanze dei bottoni di Pechino, fosse stato informato per tempo di un exploit che avrebbe catapultato il paese all’attenzione del mondo come superpotenza biotech e come Far West della bioetica.
Sta di fatto che dopo la foto da “recluso” pubblicata sul “New York Times” il 28 dicembre 2018 si sono perse le tracce di He. Oltreoceano si è discusso molto degli scambi di email che il ricercatore cinese aveva intrattenuto con alcuni scienziati statunitensi e di come questi, una volta messi al corrente dei suoi progetti, si fossero limitati a manifestargli in privato le proprie perplessità. In assenza di organismi internazionali competenti e di regole chiare e condivise, ha prevalso l’inerzia.
E le bambine? Sono state avanzate ipotesi più o meno verosimili sul loro stato di salute, sulla base di quel che si sa della delezione delta-32 a carico del gene CCR5. Questa mutazione – presente naturalmente in una minoranza di individui che sono immuni al ceppo più diffuso del virus HIV ed – è la stessa che He ha cercato di riprodurre con la tecnica CRISPR in Lulu e Nana, senza riuscirci del tutto.
Secondo uno studio pubblicato su “Cell”, per esempio, la delta-32 sarebbe correlata a un miglior recupero dopo l’ictus e a un maggiore successo scolastico. Ma da qui a titolare che Lulu e Nana avrebbero un super-cervello, potenziato dall’editing genetico, ce ne corre. Si è detto anche che le due bambine sarebbero destinate a morire prematuramente, perché uno studio ha messo in relazione la stessa delezione con una riduzione della longevità. Ma pochi sanno che conteneva degli errori e la rivista che lo aveva pubblicato, “Nature Medicine”, ha dovuto ritirarlo.
E le bambine? Sono state avanzate ipotesi più o meno verosimili sul loro stato di salute, sulla base di quel che si sa della delezione delta-32 a carico del gene CCR5. Questa mutazione – presente naturalmente in una minoranza di individui che sono immuni al ceppo più diffuso del virus HIV ed – è la stessa che He ha cercato di riprodurre con la tecnica CRISPR in Lulu e Nana, senza riuscirci del tutto.
Secondo uno studio pubblicato su “Cell”, per esempio, la delta-32 sarebbe correlata a un miglior recupero dopo l’ictus e a un maggiore successo scolastico. Ma da qui a titolare che Lulu e Nana avrebbero un super-cervello, potenziato dall’editing genetico, ce ne corre. Si è detto anche che le due bambine sarebbero destinate a morire prematuramente, perché uno studio ha messo in relazione la stessa delezione con una riduzione della longevità. Ma pochi sanno che conteneva degli errori e la rivista che lo aveva pubblicato, “Nature Medicine”, ha dovuto ritirarlo.
Da quando il caso è scoppiato, la ricerca sul gene CCR5 è finita sotto i riflettori. Ma poiché la delezione ottenuta da He non è identica alla delta-32 naturale, bisognerebbe resistere alla tentazione di tirare conclusioni affrettate. In gioco c’è molto di più della vita, sempre preziosa, di due esseri umani. Sapere che Lulu e Nana crescono bene, potrebbe trasformarle nell’equivalente di Louise Brown, la prima bambina in provetta che ha dissipato le paure sulla fecondazione assistita. Se invece fosse appurato che l’editing germinale ha danneggiato le due gemelle cinesi, si rafforzerebbe la posizione di chi chiede moratorie e divieti.
Moratoria sì, moratoria no
Un accordo per lo stop temporaneo è stato invocato il 13 marzo su “Nature” da un gruppo di grandi nomi dell’editing tra cui il pioniere italiano della terapia genica Luigi Naldini e due degli inventori di CRISPR: Emmanuelle Charpentier e Feng Zhang. Non hanno firmato invece gli altri due co-inventori, Jennifer Doudna e George Church.
Una moratoria di cinque anni darebbe tempo alla comunità scientifica di definire meglio i rischi e affinare le tecniche e permetterebbe alla società di discutere le condizioni in cui questi interventi genetici ereditabili possono essere considerati leciti. Ma anche gli scettici hanno buoni argomenti: essendo uno strumento volontario potrebbe non bastare a fermare chi opera in paesi permissivi, mentre sarebbe ridondante dove la ricerca sugli embrioni umani è già regolata in modo molto severo, inoltre potrebbe essere il preludio a un divieto definitivo. Non sarebbe meglio un quadro regolatorio flessibile, senza limiti temporali arbitrari, che possa adattarsi ai progressi scientifici e all’evoluzione della percezione pubblica?
A questo obiettivo sta lavorando una commissione internazionale istituita dalle Accademie americane delle scienze e della medicina e dalla Royal Society britannica, dal momento che le linee guida già approvate si sono rivelate insufficienti. Il rapporto che produrranno verrà preso in considerazione dal comitato ad hoc istituito dall’Organizzazione mondiale della Sanità, che ha già raccomandato l’istituzione di un registro pubblico degli esperimenti di editing sul genoma umano. Se le due posizioni coincideranno o meno, lo scopriremo nel corso del 2020.
Moratoria sì, moratoria no
Un accordo per lo stop temporaneo è stato invocato il 13 marzo su “Nature” da un gruppo di grandi nomi dell’editing tra cui il pioniere italiano della terapia genica Luigi Naldini e due degli inventori di CRISPR: Emmanuelle Charpentier e Feng Zhang. Non hanno firmato invece gli altri due co-inventori, Jennifer Doudna e George Church.
Una moratoria di cinque anni darebbe tempo alla comunità scientifica di definire meglio i rischi e affinare le tecniche e permetterebbe alla società di discutere le condizioni in cui questi interventi genetici ereditabili possono essere considerati leciti. Ma anche gli scettici hanno buoni argomenti: essendo uno strumento volontario potrebbe non bastare a fermare chi opera in paesi permissivi, mentre sarebbe ridondante dove la ricerca sugli embrioni umani è già regolata in modo molto severo, inoltre potrebbe essere il preludio a un divieto definitivo. Non sarebbe meglio un quadro regolatorio flessibile, senza limiti temporali arbitrari, che possa adattarsi ai progressi scientifici e all’evoluzione della percezione pubblica?
A questo obiettivo sta lavorando una commissione internazionale istituita dalle Accademie americane delle scienze e della medicina e dalla Royal Society britannica, dal momento che le linee guida già approvate si sono rivelate insufficienti. Il rapporto che produrranno verrà preso in considerazione dal comitato ad hoc istituito dall’Organizzazione mondiale della Sanità, che ha già raccomandato l’istituzione di un registro pubblico degli esperimenti di editing sul genoma umano. Se le due posizioni coincideranno o meno, lo scopriremo nel corso del 2020.
Al momento il conteggio degli esperimenti con embrioni umani riportati in letteratura scientifica assegna nove lavori alla Cina e uno ciascuno a Stati Uniti, Regno Unito e Russia. In questi casi gli embrioni editati non sono stati trasferiti in utero, ma il russo Denis Rebrikov si è detto pronto a varcare la linea rossa se e quando otterrà da Mosca il via libera. Rebrikov, che si è già cimentato in vitro con l’editing del gene CCR5, ora vorrebbe correggere la mutazione 35delG a carico del gene GJB2 per consentire alle coppie di aspiranti genitori sordi di avere figli senza deficit uditivi.
Questa impostazione presta il fianco alle critiche, perché la sordità non sembra una limitazione tale da giustificare il ricorso a una tecnica genetica invasiva. Nemmeno l’editing germinale del gene CCR5 ha un rapporto rischi-benefici accettabile: il gene modificato in Lulu e Nana era del tutto funzionante ed è stato manomesso per chiudere la porta d’accesso a un virus che le bambine non avevano contratto e da cui avrebbero potuto difendersi con metodi convenzionali.
Viene da chiedersi, dunque, quali malattie avrebbe senso prevenire intervenendo allo stadio embrionale, una volta accertata l’affidabilità della tecnica. Per patologie genetiche gravi come fibrosi cistica, anemia falciforme, malattia di Tay-Sachs molte obiezioni cadrebbero, ma i casi sarebbero comunque pochissimi. Soltanto alcune dozzine, ha fatto i conti il “CRISPR Journal” di novembre. Nella maggior parte dei casi, infatti, i portatori di questi difetti genetici possono riuscire ad avere figli biologici sani ricorrendo alla fecondazione assistita e poi alla diagnosi genetica preimpianto. Se tra gli embrioni prodotti ce ne sono alcuni sani, basta identificarli e trasferire in utero quelli, senza bisogno di correggere il DNA.
L’editing germinale invece sarebbe l’unica chance per le coppie in cui il gene difettoso è dominante e uno dei genitori ce l’ha in doppia copia, oppure nei casi in cui è recessivo ma sia la madre che il padre ne hanno due copie. Se un giorno CRISPR consentisse di eliminare i cromosomi extra presenti in condizioni come la trisomia 21, allora la richiesta potrebbe ampliarsi, ma per il momento si tratta di uno scenario ai limiti della fantascienza.
Questa impostazione presta il fianco alle critiche, perché la sordità non sembra una limitazione tale da giustificare il ricorso a una tecnica genetica invasiva. Nemmeno l’editing germinale del gene CCR5 ha un rapporto rischi-benefici accettabile: il gene modificato in Lulu e Nana era del tutto funzionante ed è stato manomesso per chiudere la porta d’accesso a un virus che le bambine non avevano contratto e da cui avrebbero potuto difendersi con metodi convenzionali.
Viene da chiedersi, dunque, quali malattie avrebbe senso prevenire intervenendo allo stadio embrionale, una volta accertata l’affidabilità della tecnica. Per patologie genetiche gravi come fibrosi cistica, anemia falciforme, malattia di Tay-Sachs molte obiezioni cadrebbero, ma i casi sarebbero comunque pochissimi. Soltanto alcune dozzine, ha fatto i conti il “CRISPR Journal” di novembre. Nella maggior parte dei casi, infatti, i portatori di questi difetti genetici possono riuscire ad avere figli biologici sani ricorrendo alla fecondazione assistita e poi alla diagnosi genetica preimpianto. Se tra gli embrioni prodotti ce ne sono alcuni sani, basta identificarli e trasferire in utero quelli, senza bisogno di correggere il DNA.
L’editing germinale invece sarebbe l’unica chance per le coppie in cui il gene difettoso è dominante e uno dei genitori ce l’ha in doppia copia, oppure nei casi in cui è recessivo ma sia la madre che il padre ne hanno due copie. Se un giorno CRISPR consentisse di eliminare i cromosomi extra presenti in condizioni come la trisomia 21, allora la richiesta potrebbe ampliarsi, ma per il momento si tratta di uno scenario ai limiti della fantascienza.
ENGLISH
The fate of the Chinese researcher who announced that he had modified the genome of two births a year ago and hypotheses are flourishing on the health of the girls. While the world of research tries hard to equip itself with guidelines for editing experiments on the human genome.
On November 26, 2018, the Associated Press broke the news of the first genetically modified human beings before they were born, publishing the video announcement of a Chinese biophysicist named He Jiankui. Two days later the scientist was escorted to the stage of the international summit on human genome editing in Hong Kong for the first and only official presentation of the data, followed by a debate with pressing questions and evasive answers.
Twelve months later we still find ourselves short of news of the fate of He Jiankui and the two little girls the scientist wanted to make genetically immune to the AIDS virus, nicknamed Lulu and Nana. We don't even know anything about a third pregnancy that would come to an end this summer.
Wanting to sum up this emblematic year of the CRISPR era, in the budget we must also put a proposal for a moratorium that has divided the scientific community, two international commissions working on the topic and the announcement of a biologist who would like to emulate He in Russia. In short, while genomic editing continues to make progress in the less controversial fields of application, its use in the human germ line (ie in embryos or sex cells) remains a difficult mess to untangle.
A curtain of silence
A curtain of secrecy fell on the Chinese affair almost immediately. The country's authorities have launched an investigation into the work of He, who was fired from SUSTech University in Shenzhen and then spotted on the balcony of an apartment under surveillance, perhaps to keep an eye on him, perhaps to protect him from the media of communication. At the international CRISPRcon19 conference held in Wageningen, the Netherlands, the Chinese bioethicist Guobin Cheng made it clear: "It is not China that has gone too far. He is a person who has gone too far in China. " But it seems hard to believe that no one in the Beijing button rooms had been informed in time of an exploit that would have catapulted the country into the world's attention as a biotech superpower and as Far West in bioethics.
The fact is that after the "recluse" photo published in the "New York Times" on December 28, 2018, traces of He were lost. Overseas there was a lot of discussion about the email exchanges that the Chinese researcher had had with some American scientists and how these, once they were made aware of his plans, had simply shown him his private concerns. In the absence of competent international bodies and clear and shared rules, inertia prevailed.
And the girls? More or less plausible hypotheses have been advanced on their health status, based on what is known of the delta-32 deletion of the CCR5 gene. This mutation - naturally present in a minority of individuals who are immune to the most widespread strain of the HIV virus - is the same one that He has tried to reproduce with the CRISPR technique in Lulu and Nana, without succeeding at all.
According to a study published in "Cell", for example, the delta-32 would be related to a better recovery after stroke and to a greater scholastic success. But from here to titular that Lulu and Nana would have a super-brain, empowered by genetic editing, it runs there. It was also said that the two girls would be destined to die prematurely, because a study related the same deletion to a reduction in longevity. But few know that it contained errors and the magazine that published it, "Nature Medicine", had to withdraw it.
Since the case broke out, research on the CCR5 gene has come under the spotlight. But since the deletion obtained by He is not identical to the natural delta-32, one should resist the temptation to draw hasty conclusions. There is much more at stake than the life, always precious, of two human beings. Knowing that Lulu and Nana are growing well, could turn them into the equivalent of Louise Brown, the first test-tube child who dispelled fears about assisted fertilization. If, on the other hand, it were found that the germinal editing had damaged the two Chinese twins, the position of those asking for moratoriums and prohibitions would be strengthened.
Moratorium yes, moratorium no
An agreement for the temporary stop was invoked on March 13 in "Nature" by a group of big names in editing including the Italian pioneer of gene therapy Luigi Naldini and two of the inventors of CRISPR: Emmanuelle Charpentier and Feng Zhang. The other two co-inventors, Jennifer Doudna and George Church, did not sign.
A five-year moratorium would give the scientific community time to better define the risks and refine the techniques and allow the company to discuss the conditions under which these heritable genetic interventions can be considered lawful. But even the skeptics have good arguments: being a voluntary tool it might not be enough to stop those who work in permissive countries, while it would be redundant where research on human embryos is already regulated in a very strict manner, and could also be the prelude to a definitive ban. Wouldn't it be better to have a flexible regulatory framework, without arbitrary time limits, that can adapt to scientific progress and the evolution of public perception?
An international commission set up by the American Academies of Sciences and Medicine and the British Royal Society is working on this objective, since the guidelines already approved proved to be insufficient. The report they produce will be taken into consideration by the ad hoc committee set up by the World Health Organization, which has already recommended the establishment of a public registry of editing experiments on the human genome. Whether the two positions coincide or not, we will find out over the course of 2020.
At the moment the count of experiments with human embryos reported in scientific literature assigns nine works to China and one each to the United States, United Kingdom and Russia. In these cases the edited embryos were not transferred to the uterus, but the Russian Denis Rebrikov said he was ready to cross the red line if and when he gets the go-ahead from Moscow. Rebrikov, who has already experimented in vitro with CCR5 gene editing, would now like to correct the 35delG mutation on the GJB2 gene to allow couples of aspiring deaf parents to have children without hearing impairment.
This approach lends itself to criticism, because deafness does not seem such a limitation as to justify the use of an invasive genetic technique. Even the germline editing of the CCR5 gene has an acceptable risk-benefit ratio: the gene modified in Lulu and Nana was fully functional and was tampered with to close the door to a virus that the girls had not contracted and from which they could have defended themselves with conventional methods.
One wonders, therefore, which diseases would make sense to prevent intervening at the embryonic stage, once the reliability of the technique has been ascertained. For serious genetic disorders such as cystic fibrosis, sickle cell anemia, Tay-Sachs disease, many objections would fall, but the cases would still be very few. Only a few dozen, the November "CRISPR Journal" has come to terms. In most cases, in fact, the carriers of these genetic defects may succeed in having healthy biological children by resorting to assisted fertilization and then to pre-implantation genetic diagnosis. If among the embryos produced there are some healthy, it is enough to identify them and transfer them to the uterus, without having to correct the DNA.
The germ line editing instead would be the only chance for couples in which the defective gene is dominant and one of the parents has it in double copy, or in the cases in which it is recessive but both the mother and the father have two copies . If CRISPR one day allowed to eliminate the extra chromosomes present in conditions such as trisomy 21, then the request could expand, but for now it is a scenario on the edge of science fiction.
Da:
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