Electrogenetic Device Allows Remote Control of Cell Signaling / Il dispositivo elettrogenetico consente il controllo remoto della segnalazione cellulare
Electrogenetic Device Allows Remote Control of Cell
Signaling / Il dispositivo elettrogenetico consente il controllo remoto della segnalazione cellulare
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
The line between the Internet of Things (IoT) and the Internet of the Body (IoB) just got a little blurrier. In the IoT, everyday devices are interconnected so that they may exchange data and respond accordingly. In the IoB, networked devices include living cells, such as insulin-producing cells. Whereas IoT applications are often pedestrian, such as sensitizing an apartment’s air conditioner to the apartment dweller’s GPS information, IoB applications raise the possibility of remote-controlled therapeutics.
To demonstrate the potential of the IoB, scientists based at ETH Zurich have introduced a device that uses external electric fields to trigger on-demand insulin release inside the body. When tested in mouse models of type 1 diabetes, the device wirelessly coaxed bioengineered cells to release insulin, stabilizing the animals’ blood glucose levels within minutes.
Now, suppose that such a device—one containing insulin-producing cells and an electronic control unit—is implanted in the body of a diabetic. As soon as the patient eats something and their blood sugar starts to rise, they use an app on their smartphone to trigger an electrical signal, or they rely on a preconfigured app to send the signal automatically, provided information about the meal was entered in advance. A short while after the signal is sent, the cells release the necessary amount of insulin to regulate the patient’s blood sugar level.
This scenario might sound like science fiction, but it could soon become reality, argue the ETH scientists. Led by Martin Fussenegger, PhD, professor of biotechnology and bioengineering, they have demonstrated that a wireless electronic device can be used to directly activate gene expression. In other words, they have developed an advanced form of electrogenetics. Unlike current remote-controlled electrogenetic medical devices, the new prototype can do without sophisticated bioelectronic interfaces, that is, interfaces that require electrical conduction between device electrodes and bioengineered cells.
Direct electronic input can be used to control cellular behavior, but this approach is awkward and has limited potential. In contrast, the new prototype incorporates a bioelectronic interface that uses electric fields to control cell function in vivo via a wearable device.
Details appeared May 29 in the journal Science, in an article titled, “Electrogenetic cellular insulin release for real-time glycemic control in type 1 diabetic mice.” The article describes how the ETH Zurich team leveraged a voltage-gated calcium channel to achieve a high degree of control over electrostimulation-driven insulin production and secretion in engineered human pancreatic β cells.
“We present a cofactor-free bioelectronic interface that directly links wireless-powered electrical stimulation of human cells to either synthetic promoter–driven transgene expression or rapid secretion of constitutively expressed protein therapeutics from vesicular stores,” the article’s authors wrote. “Electrogenetic control was achieved by coupling ectopic expression of the L-type voltage-gated channel CaV1.2 and the inwardly rectifying potassium channel Kir2.1 to the desired output through endogenous calcium signaling.”
The modified β cells within the device were able to be reused for several weeks and capable of rapidly restoring normal glycemic levels in mice.
A wearable, wireless device has been developed that uses an electric current to directly control gene expression. The device, which has been tested in mice, suggests that medical implants could be switched on and off using electronic devices outside the body. / È stato sviluppato un dispositivo wireless indossabile che utilizza una corrente elettrica per controllare direttamente l'espressione genica. Il dispositivo, che è stato testato nei topi, suggerisce che gli impianti medici potrebbero essere attivati e disattivati utilizzando dispositivi elettronici esterni al corpo. [Katja Schubert, after Krawczyk et al., Science 2020]
The Basel-based scientists have a wealth of experience in developing genetic networks and implants that respond to specific physiological states of the body, such as blood lipid levels that are too high or blood sugar levels that are too low. Although such networks respond to biochemical stimuli, they can also be controlled by alternative, external influences like light—as in optogenetic applications, which use precise wavelengths of light as a means to control cell function remotely.
Similarly, electrogenetic applications may use electrical stimulation to directly influence the expression of voltage-dependent receptors in electrosensitive designer cells. “We’ve wanted to directly control gene expression using electricity for a long time; now we’ve finally succeeded,” Fussenegger said.
The implant the researchers have designed is made up of several parts. On one side, it has a printed circuit board (PCB) that accommodates the receiver and control electronics; on the other is a capsule containing human cells. Connecting the PCB to the cell container is a tiny cable.
A radio signal from outside the body activates the electronics in the implant, which then transmits electrical signals directly to the cells. The electrical signals stimulate a special combination of calcium and potassium channels; in turn, this triggers a signaling cascade in the cell that controls the insulin gene. Subsequently, the cellular machinery loads the insulin into vesicles that the electrical signals cause to fuse with the cell membrane, releasing the insulin within a matter of minutes.
Fussenegger sees several advantages in this latest development. “Our implant could be connected to the cyber universe,” he explained. Doctors or patients could use an app to intervene directly and trigger insulin production, something they could also do remotely over the internet as soon as the implant has transmitted the requisite physiological data. “A device of this kind,” Fussenegger continued, “would enable people to be fully integrated into the digital world and become part of the Internet of Things—or even the Internet of the Body.”
When asked about the potential risk of attacks by hackers, he drew a comparison to pacemakers: “People already wear pacemakers that are theoretically vulnerable to cyberattacks, but these devices have sufficient protection. That’s something we would have to incorporate in our implants, too.”
As things stand, the greatest challenge he sees is on the genetic side of things. To ensure that no damage is caused to the cells and genes, he and his group need to conduct further research into the maximum current that can be used. The researchers must also optimize the connection between the electronics and the cells.
And a final hurdle to overcome is finding a new, easier, and more convenient way to replace the cells used in the implant, something that must be done approximately every three weeks. For their experiments, Fussenegger and his team of researchers attached two filler necks to their prototype in order to replace the cells; they want to find a more practical solution.
Before their system can be used in humans, however, it must still pass a whole series of clinical tests.
ITALIANO
Il confine tra Internet of Things (IoT) e Internet of the Body (IoB) è appena diventato un po 'più sfocato. Nell'IoT, i dispositivi di tutti i giorni sono interconnessi in modo che possano scambiare dati e rispondere di conseguenza. Nell'IoB, i dispositivi collegati in rete includono cellule viventi, come cellule produttrici di insulina. Mentre le applicazioni IoT sono spesso pedonali, come la sensibilizzazione del condizionatore d'aria di un appartamento alle informazioni GPS del proprietario dell'appartamento, le applicazioni IoB aumentano la possibilità di terapie telecomandate.
Per dimostrare il potenziale dell'IoB, gli scienziati della ETH di Zurigo hanno introdotto un dispositivo che utilizza campi elettrici esterni per innescare il rilascio di insulina su richiesta all'interno del corpo. Quando testato su modelli murini di diabete di tipo 1, il dispositivo ha indotto senza fili le cellule bioingegnerizzate per rilasciare insulina, stabilizzando i livelli di glucosio nel sangue degli animali in pochi minuti.
Supponiamo ora che un tale dispositivo - uno contenente cellule produttrici di insulina e un'unità di controllo elettronica - sia impiantato nel corpo di un diabetico. Non appena il paziente mangia qualcosa e la glicemia inizia a salire, usano un'app sul proprio smartphone per attivare un segnale elettrico o si affidano a un'app preconfigurata per inviare automaticamente il segnale, a condizione che le informazioni sul pasto siano state inserite in anticipo . Poco dopo l'invio del segnale, le cellule rilasciano la quantità necessaria di insulina per regolare il livello di zucchero nel sangue del paziente.
Questo scenario potrebbe sembrare fantascienza, ma potrebbe presto diventare realtà, sostengono gli scienziati dell'ETH. Guidati da Martin Fussenegger, PhD, professore di biotecnologia e bioingegneria, hanno dimostrato che un dispositivo elettronico wireless può essere utilizzato per attivare direttamente l'espressione genica. In altre parole, hanno sviluppato una forma avanzata di elettrogenetica. A differenza degli attuali dispositivi medici elettrogenetici telecomandati, il nuovo prototipo può fare a meno di sofisticate interfacce bioelettroniche, ovvero interfacce che richiedono una conduzione elettrica tra elettrodi del dispositivo e cellule di bioingegneria.
L'ingresso elettronico diretto può essere utilizzato per controllare il comportamento cellulare, ma questo approccio è scomodo e ha un potenziale limitato. Al contrario, il nuovo prototipo incorpora un'interfaccia bioelettronica che utilizza campi elettrici per controllare la funzione cellulare in vivo tramite un dispositivo indossabile.
I dettagli sono apparsi il 29 maggio sulla rivista Science, in un articolo intitolato "Rilascio di insulina cellulare elettrogenetico per il controllo glicemico in tempo reale nei topi diabetici di tipo 1". L'articolo descrive come il gruppo dell'ETH di Zurigo abbia sfruttato un canale di calcio in tensione per raggiungere un alto grado di controllo sulla produzione e sulla secrezione di insulina guidate dall'elettrostimolazione nelle cellule β pancreatiche umane ingegnerizzate.
"Presentiamo un'interfaccia bioelettronica priva di cofattori che collega direttamente la stimolazione elettrica alimentata via wireless delle cellule umane all'espressione transgenica guidata dal promotore sintetico o alla rapida secrezione di terapie proteiche espressamente costitutive dai depositi vescicolari", hanno scritto gli autori dell'articolo. "Il controllo elettrogenetico è stato ottenuto accoppiando l'espressione ectopica del canale ca-voltato di tipo L CaV1.2 e il canale di potassio Kir2.1 interiormente raddrizzante all'uscita desiderata attraverso la segnalazione endogena di calcio."
Le cellule β modificate all'interno del dispositivo sono state in grado di essere riutilizzate per diverse settimane e in grado di ripristinare rapidamente i normali livelli glicemici nei topi.
Gli scienziati con sede a Basilea hanno una vasta esperienza nello sviluppo di reti e impianti genetici che rispondono a specifici stati fisiologici del corpo, come livelli lipidici nel sangue troppo alti o livelli di zucchero nel sangue troppo bassi. Sebbene tali reti rispondano a stimoli biochimici, possono anche essere controllate da influenze esterne alternative come la luce, come nelle applicazioni optogenetiche, che utilizzano precise lunghezze d'onda della luce come mezzo per controllare la funzione cellulare da remoto.
Allo stesso modo, le applicazioni elettrogenetiche possono usare la stimolazione elettrica per influenzare direttamente l'espressione dei recettori dipendenti dalla tensione nelle cellule del progettista elettrosensibile. "Abbiamo voluto controllare da tempo l'espressione genica usando l'elettricità; ora siamo finalmente riusciti ", ha detto Fussenegger.
L'impianto progettato dai ricercatori è composto da più parti. Da un lato, ha un circuito stampato (PCB) che ospita il ricevitore e l'elettronica di controllo; dall'altro c'è una capsula contenente cellule umane. Il collegamento del PCB al contenitore della cella è un cavo minuscolo.
Un segnale radio dall'esterno del corpo attiva l'elettronica nell'impianto, che quindi trasmette segnali elettrici direttamente alle cellule. I segnali elettrici stimolano una speciale combinazione di canali di calcio e potassio; a sua volta, questo innesca una cascata di segnalazione nella cellula che controlla il gene dell'insulina. Successivamente, il macchinario cellulare carica l'insulina in vescicole che i segnali elettrici provocano la fusione con la membrana cellulare, rilasciando l'insulina in pochi minuti.
Fussenegger vede numerosi vantaggi in questo ultimo sviluppo. "Il nostro impianto potrebbe essere collegato all'universo cyber", ha spiegato. Medici o pazienti potrebbero utilizzare un'app per intervenire direttamente e innescare la produzione di insulina, cosa che potrebbero anche fare da remoto su Internet non appena l'impianto ha trasmesso i dati fisiologici necessari. "Un dispositivo di questo tipo", ha continuato Fussenegger, "consentirebbe alle persone di essere pienamente integrate nel mondo digitale e diventare parte dell'Internet of Things - o persino dell'Internet of the Body".
Alla domanda sul potenziale rischio di attacchi degli hacker, ha fatto un confronto con i pacemaker: “Le persone indossano già pacemaker teoricamente vulnerabili agli attacchi informatici, ma questi dispositivi hanno una protezione sufficiente. È qualcosa che dovremmo incorporare anche nei nostri impianti ".
Allo stato attuale, la più grande sfida che vede è dal lato genetico delle cose. Per garantire che non siano causati danni alle cellule e ai geni, lui e il suo gruppo devono condurre ulteriori ricerche sulla corrente massima che può essere utilizzata. I ricercatori devono anche ottimizzare la connessione tra l'elettronica e le cellule.
E un ultimo ostacolo da superare è trovare un modo nuovo, più semplice e più conveniente per sostituire le cellule utilizzate nell'impianto, cosa che deve essere eseguita circa ogni tre settimane. Per i loro esperimenti, Fussenegger e il suo gruppo di ricercatori hanno attaccato due colli di riempimento al loro prototipo per sostituire le cellule; vogliono trovare una soluzione più pratica.
Prima che il loro sistema possa essere utilizzato nell'uomo, tuttavia, deve comunque superare un'intera serie di test clinici.
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