Rilevati i primi passi nella formazione della placca beta-amiloide nella malattia di Alzheimer / Early Steps in Amyloid-Beta Plaque Formation Tracked in Alzheimer’s Disease

 Rilevati i primi passi nella formazione della placca beta-amiloide nella malattia di Alzheimer / Early Steps in Amyloid-Beta Plaque Formation Tracked in Alzheimer’s Disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Dopo aver studiato 140.000 versioni del peptide Aβ42, gli scienziati hanno identificato alcune delle prime interazioni molecolari che guidano la formazione di aggregati proteici amiloidi dannosi, riscontrati nei casi di malattia di Alzheimer. I loro risultati sono pubblicati in un articolo su Science Advances intitolato " Una perturbazione genetica massivamente parallela suggerisce la struttura energetica di uno stato di transizione della proteina beta amiloide ". 

Lo studio è stato condotto da scienziati del Wellcome Sanger Institute, del Centre of Genomic Regulation (CRG) e dell'Institute for Bioengineering of Catalonia. Secondo l'articolo, hanno utilizzato dati genomici su larga scala ed apprendimento automatico per analizzare diverse varianti di Aβ42 e comprendere come le variazioni genetiche di Aβ influenzino la velocità delle reazioni di aggregazione. 

Approfondimenti sul funzionamento dell'Aβ potrebbero aiutare gli scienziati a sviluppare nuove terapie in grado di aiutare milioni di persone affette dal morbo di Alzheimer. Secondo una stima, oltre 55 milioni di persone nel mondo sono affette da demenza e tra il 60 e il 70% di queste convive con il morbo di Alzheimer. Come ha osservato Richard Oakley, PhD, direttore associato di ricerca e innovazione presso l'Alzheimer's Society, "la demenza è il più grande problema sanitario e socio-assistenziale del nostro tempo". Questo studio "sfrutta il potere della tecnologia per colmare un vuoto fondamentale nel puzzle relativo all'accumulo di proteine ​​amiloidi tossiche nel cervello e migliorare la nostra comprensione di come la genetica influenzi il modo in cui questa proteina forma le placche". 

Inoltre, "con oltre 130 farmaci attualmente in fase di sperimentazione clinica sul morbo di Alzheimer ed un'urgente necessità di sviluppare trattamenti più efficaci e sicuri, ricerche come questa sono fondamentali per continuare ad ampliare la nostra comprensione dei processi altamente complessi coinvolti nel morbo di Alzheimer", ha aggiunto. 

Nel cervello, i peptidi beta-amiloidi tendono ad aggregarsi, formando strutture allungate note come fibrille amiloidi. Col tempo, queste fibrille si accumulano in placche, che sono i segni patologici distintivi di oltre 50 malattie neurodegenerative, tra cui il morbo di Alzheimer. Quando i peptidi Aβ, che fluiscono liberamente, si convertono in fibrille stabili e strutturate, attraversano uno stato di transizione di breve durata ed ad alta energia. 

Comprendere queste strutture e reazioni è essenziale per sviluppare terapie in grado di trattare e prevenire le malattie neurodegenerative. Tuttavia, studiare gli stati di transizione ad alta energia di breve durata con metodi classici è difficile. E questo ha reso difficile studiare le origini dell'aggregazione di Aβ.

In questo studio, i ricercatori hanno combinato tre tecniche per studiare Aβ42. In primo luogo, hanno utilizzato la sintesi massiva parallela del DNA per studiare come la variazione degli amminoacidi in Aβ influenzi la quantità di energia necessaria per formare una fibrilla. Hanno utilizzato cellule di lievito geneticamente modificate per misurare la velocità di reazione. Hanno poi utilizzato l'apprendimento automatico per analizzare i dati e generare un panorama energetico completo della reazione di aggregazione della proteina beta-amiloide, mostrando l'effetto di tutte le possibili mutazioni in questa proteina sulla velocità di formazione delle fibrille. Queste tecniche hanno permesso ai ricercatori di analizzare simultaneamente più di 140.000 versioni di Aβ42. 

Hanno scoperto che alcune interazioni chiave tra specifiche parti della proteina amiloide influenzano fortemente la velocità di formazione delle fibrille. In particolare, hanno scoperto che la reazione di aggregazione di Aβ42 inizia nella regione C-terminale. Sulla base di questi risultati, suggeriscono che i trattamenti in grado di colpire e prevenire le interazioni nella regione C-terminale possano proteggere e curare la malattia di Alzheimer.

"Abbiamo creato la prima mappa completa di come le singole mutazioni alterano il panorama energetico dell'aggregazione della proteina beta-amiloide, un processo centrale nello sviluppo del morbo di Alzheimer", ha affermato Anna Arutyunyan, PhD, co-prima autrice dell'articolo e borsista post-dottorato presso il Wellcome Sanger Institute. "Il nostro modello basato sui dati offre la prima visione ad alta risoluzione dello stato di transizione della reazione, aprendo la strada a strategie più mirate per l'intervento terapeutico".

Sebbene questo studio si sia concentrato sulle placche presenti nell'Alzheimer, i ricercatori ritengono che i loro metodi potrebbero essere utilizzati per studiare gli stati di transizione proteici di breve durata nel contesto di altre malattie neurodegenerative. 

"Il nostro studio è innovativo per due motivi: in primo luogo, il nostro metodo di 'selezione cinetica' misura la velocità delle reazioni, e lo fa per migliaia di reazioni in parallelo, catturando i veri passaggi limitanti la velocità della reazione di aggregazione", ha spiegato Benedetta Bolognesi, PhD, co-autrice senior dell'articolo e responsabile del gruppo presso l'Istituto di Bioingegneria della Catalogna. "In secondo luogo, combinando le mutazioni, possiamo sondare sistematicamente le interazioni tra le diverse parti della proteina all'inizio della reazione di aggregazione". Questo non è solo cruciale per comprendere "i primi eventi nel processo di aggregazione proteica che porta alla demenza, ma offre anche un potente quadro per analizzare i principali passaggi iniziali di molte reazioni biologiche, non solo quelle che abbiamo studiato finora. Non vedo l'ora di vedere tutti i modi in cui questa strategia verrà impiegata in futuro".

ENGLISH

After studying 140,000 versions of the Aβ42 peptide, scientists identified some of the earliest molecular interactions that drive the formation of harmful amyloid protein aggregates found in Alzheimer’s disease cases. Their findings are published in a Science Advances paper titled, “Massively parallel genetic perturbation suggests the energetic structure of an amyloid beta transition state.” 

The study was done by scientists from the Wellcome Sanger Institute, the Centre of Genomic Regulation (CRG), and the Institute for Bioengineering of Catalonia. According to the paper, they used large-scale genomics data and machine learning to analyze versions of Aβ42 to understand how changing the genetics of Aβ affects the rates of aggregation reactions. 

Insights into how Aβ works could help scientists develop novel therapies that help millions of people living with Alzheimer’s disease. According to one estimate, over 55 million people globally are impacted by dementia, and between 60–70% of these individuals are living with Alzheimer’s disease. As Richard Oakley, PhD, associate director of research and innovation at Alzheimer’s Society, noted, “Dementia is the biggest health and social care issue of our time.” This study “harnesses the power of technology to fill a key piece of the puzzle in how toxic amyloid proteins accumulate in the brain and improves our understanding of how genetics influences the way this protein forms plaques.” 

Furthermore, “with more than 130 drugs currently being tested in Alzheimer’s disease clinical trials and an urgent need to develop more effective and safer treatments, research like this is critical to continue growing our understanding of the highly complex processes involved in Alzheimer’s disease,” he added. 

In the brain, amyloid beta peptides tend to clump and aggregate, forming elongated structures known as amyloid fibrils. Over time, these fibrils accumulate into plaques, which are the pathological hallmarks of more than 50 neurodegenerative diseases, including Alzheimer’s disease. As free-flowing Aβ peptides convert into stable, structured fibrils, they pass through a short-lived, high-energy transition state. 

Understanding these structures and reactions is essential to developing therapies that could treat and prevent neurodegenerative diseases. However, studying the short-lived high-energy transition states using classical methods is difficult. And that has made it challenging to study the origins of Aβ aggregation.

In this study, the researchers combined three techniques to study Aβ42. First, they used massively parallel DNA synthesis to study how changing amino acids in Aβ affects the amount of energy needed to form a fibril. They used genetically engineered yeast cells to measure the rate of reaction. They then used machine learning to analyze the data and generate a complete energy landscape of amyloid beta aggregation reaction, showing the effect of all possible mutations in this protein on how fast fibrils are formed. These techniques enabled the researchers to analyse more than 140,000 versions of Aβ42 simultaneously. 

They found that a few key interactions between specific parts of the amyloid protein had a strong influence on the speed of fibril formation. Specifically, they found that the Aβ42 aggregation reaction begins at the C-terminal region. Based on these results, they suggest that treatments that can target and prevent interactions in the C-terminal region may protect against and treat Alzheimer’s disease.

“We have created the first comprehensive map of how individual mutations alter the energy landscape of amyloid beta aggregation, a process central to the development of Alzheimer’s disease,” said Anna Arutyunyan, PhD, co-first author on the paper and postdoctoral fellow at the Wellcome Sanger Institute. “Our data-driven model offers the first high-resolution view of the reaction’s transition state, opening the door to more targeted strategies for therapeutic intervention.”

Although this study focused on plaques in Alzheimer’s, the researchers believe that their methods could be used to study short-lived protein transition states in the context of other neurodegenerative diseases. 

“Our study is novel for two reasons: Firstly, our ‘kinetic-selection’ method measures how fast reactions occur—and it does so for thousands of reactions in parallel, capturing the true rate-limiting steps of the aggregation reaction,” explained Benedetta Bolognesi, PhD, co-senior author on the paper and group leader at the Institute for Bioengineering of Catalonia. “Secondly, by combining mutations, we can systematically probe the interactions between different parts of the protein as the aggregation reaction initiates.” This is not only crucial for understanding “the first events in the process of protein aggregation that leads to dementia, but it also offers a powerful framework to dissect the key initiating steps of many biological reactions, not just those we’ve studied so far. I look forward to seeing all the ways in which this strategy will be employed in the future.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/omics/early-steps-in-amyloid-beta-plaque-formation-tracked-in-alzheimers-disease/

https://www.genengnews.com/topics/omics/early-steps-in-amyloid-beta-plaque-formation-tracked-in-alzheimers-disease/