E’ italiana la prima cura con staminali approvata al mondo / It's Italian the first treatment with stem approved in the world.

E’ italiana la prima cura con staminali

 approvata al mondo / It's Italian the first

 treatment with stem approved in the 

world.



Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / 

Reported by Dr. Joseph Cotellessa

Si chiama Holoclar, ed è il primo trattamento a base di cellule staminali al mondo a essere approvato da un ente regolatorio come un prodotto farmaceutico. Una volta ratificato l’accordo nei singoli Paesi, l’epitelio corneale ricostituito a Modena su supporti di fibrina permetterà di restituire la vista a occhi ustionati per i quali il trapianto di cornea tradizionale non è indicato o ha già fallito.

«Oltre a essere ragione di speranza per un migliaio di pazienti in Europa che non hanno altre alternative terapeutiche, Holoclar è la dimostrazione che un “prodotto farmaceutico” può essere costituito da una coltura cellulare e non solo da una sostanza chimica» spiega Michele De Luca, a capo del gruppo di ricerca che ha tagliato il traguardo prima dei più prestigiosi centri europei o statunitensi. Il risultato di oggi infatti è tutto italiano e non si sarebbe potuto raggiungere se alla genialità e al lavoro degli scienziati non si fossero aggiunti il rigore e la competenza dei clinici, la generosità di una Fondazione bancaria, la lungimiranza di un’azienda farmaceutica. Un cocktail difficile da ottenere nel nostro Paese, ma che evidentemente può dare buoni frutti.

LE CELLULE NON SONO FARMACI

«Le cellule non sono farmaci», si diceva, quando nel 2007 il Regolamento europeo 1394 equiparò ai medicinali tutti i trattamenti avanzati a base di cellule staminali e per la terapia genica. Il lungo e complesso percorso di autorizzazione a livello europeo, le normative sulle rigorose modalità di produzione in laboratori definiti con la sigla GMP (Good Manufacturing Practice), i costi stratosferici di questa operazione sembravano tagliare le gambe ai centri di ricerca che avevano tra le mani nuove prospettive di cura per malattie per lo più rare, su cui quindi sarebbe stato difficile trovare qualcuno pronto a investire tanto.

Michele De Luca, dell’Università di Modena e Reggio Emilia, non la prese bene: insieme a Graziella Pellegrini, infatti, in quegli anni, con colture di cellule staminali epiteliali, stava già ottenendo risultati più che soddisfacenti per la cura di diverse malattie e il provvedimento impediva di fatto di trattare pazienti che avrebbero potuto trarne subito un importante giovamento. Tutto era pronto: anche la Fondazione Cassa di Risparmio di Modena aveva creduto in questo progetto, finanziando la costruzione di un innovativo Centro di medicina rigenerativa, che sarebbe stato poi  intitolato a Stefano Ferrari, preside della prima Facoltà di Bioscienze e Biotecnologia italiana istituita presso lo stesso ateneo.

Solo l’anno prima il gruppo italiano aveva descritto su Nature medicine gli ottimi risultati ottenuti su un ragazzo portatore di una gravissima malattia genetica della pelle, l’epidermolisi bollosa. L’innesto sulla coscia di un frammento di pelle prodotto a partire da cellule staminali epiteliali modificate in vitro con il gene corretto aveva perfettamente attecchito (tanto che resiste ancora oggi, come confermato dal follow up pubblicato l’anno scorso su Stem cell report). Si pensava quindi di estendere quel risultato ad altri “bambini farfalla”, come sono chiamati i piccoli pazienti che fin dalla nascita mostrano sulla pelle i segni di questa malattia, che ne compromette in maniera grave la qualità e l’aspettativa di vita.

Da ancora più tempo lo stesso gruppo di ricerca era al lavoro sulla possibilità di riparare con colture di cellule staminali epiteliali le lesioni della cornea, per le quali non occorreva alcuna modificazione genetica, ma solo un innesto di colture cellulari provenienti da staminali: il loro protocollo sperimentale e clinico per la ricostruzione della superficie oculare, applicato su due pazienti con ustioni corneali e deficit di staminali limbari, era stato pubblicato su Lancet già nel 1997, con il contributo clinico di Carlo Traverso, direttore della Clinica oculistica dell’Università di Genova. Dopo un’ulteriore conferma dell’efficacia del trattamento ottenuta su centinaia di pazienti, la tecnologia era stata riconosciuta in Italia come “terapia consolidata” (Gazzetta ufficiale n. 151).

UNA BATTUTA D’ARRESTO DIVENTA UN’OPPORTUNITÀ

La normativa del 2007, però, bloccava tutto sul nascere, e costringeva a ripartire da capo. Il Centro, che era già quasi finito, dovette essere adeguato nelle strutture e nelle procedure alle stringenti richieste della normativa, pensata per enormi insediamenti industriali che producono milioni di dosi di medicinali in cui la sterilità deve essere assoluta. All’ingente finanziamento iniziale si aggiungevano enormi costi di gestione per il mantenimento di un rigorosissimo sistema di controllo, alimentato da macchinari sofisticati e gestito da moltissimo personale. “Non occorrevano solo soldi” spiega De Luca. “Per mantenere questi standard e affrontare l’iter di autorizzazione a livello europeo serviva anche una competenza specifica, che solo un’azienda farmaceutica poteva avere”.

De Luca ricorda il giorno in cui si presentò a Chiesi Farmaceutici per presentare il progetto: “Andrea Chiesi era distratto. Chissà quante richieste del genere riceveva. Digitava al computer mentre tenevo il mio seminario. Ma mentre parlavo, mi accorgevo che pian piano rallentava i movimenti delle dita sulla tastiera, e alzava lo sguardo verso di me. Avevo catturato la sua attenzione, e infatti dopo un paio di settimane mi chiamò, dicendo che continuava a pensare a quel che avevo detto”. Quel giorno si gettò il primo seme per quella che sarebbe diventata Holostem, lo spin-off  dell’Università di Modena e Reggio Emilia di cui Chiesi è principale azionista e da cui sarebbe nato Holoclar, il prodotto che oggi porta i risultati scientifici di allora a portata di chiunque in Europa ne abbia bisogno.

A novembre del 2008 la terapia ottiene la designazione di “farmaco orfano”, nel 2010 il Centro di medicina rigenerativa ottiene dall’AIFA la certificazione di GMP e il riconoscimento della validità dell’approccio dell’équipe italiana, guidata sul fronte clinico in questa seconda fase da Paolo Rama, oggi primario dell’Unità operativa di oculistica-cornea e superficie oculare del San Raffaele di Milano, venne sancita con la pubblicazione sul New England Journal of Medicine: «Nello studio erano inclusi 112 pazienti con deficit di cellule staminali del limbus, nella maggior parte dei quali la lesione corneale derivava da ustioni chimiche o termiche» racconta Rama. «Nel 76,6 per cento di loro si è riacquistata una totale trasparenza della cornea, rivestita da un nuovo epitelio in grado di rinnovarsi come quello originale». I fallimenti si concentravano nel primo anno dopo il trattamento: dopo questo periodo critico l’occhio si poteva considerare guarito, come conferma oggi ilfollow up che a distanza di più di 10 anni non rivela nessun tipo di problema.

«Le autorità europee hanno voluto ricontrollare tutte le cartelle cliniche, facendo rivalutare i dati da una commissione di revisori esterni, che ha confermato l’efficacia e la sicurezza della terapia» aggiunge Graziella Pellegrini, protagonista fin dall’inizio, insieme a De Luca, di questa avventura scientifica e umana. «La rielaborazione retrospettiva dei dati ci ha anche consentito di individuare  un fattore determinante per il successo del trattamento: i risultati migliori si ottengono se nella coltura cellulare la percentuale di staminali supera il 3 per cento».

Uno studio multicentrico italiano pubblicato su Regenerative Medicine nel 2013 che identifica i parametri biologici più determinanti per il successo della metodica ne ha poi confermato la riproducibilità da parte di équipe cliniche debitamente addestrate a preparare l’occhio e ad applicare il trattamento prodotto a Modena.

Un altro studio multicentrico a livello europeo, richiesto dalle autorità regolatrici, verificherà che varianti dipendenti dai diversi background medici a livello nazionale non incidano sui risultati. Infine, sarà istituito anche un registro, che raccolga i dati clinici di tutti i pazienti sottoposti alla cura.

PROSPETTIVE PER IL FUTURO

«I pazienti da trattare in Europa sono circa un migliaio» spiega Andrea Chiesi, «ma nei prossimi mesi è previsto un incontro con l’FDA per valutare la possibilità di intraprendere l’iter di autorizzazione anche per gli Stati Uniti». E intanto si va avanti con gli altri prodotti di Holostem in the pipeline, come si dice: un prodotto derivato dalla mucosa del cavo orale per trattare anche i pazienti con entrambi gli occhi lesi, un altro, nell’ambito di un progetto europeo, per rigenerare ossa e cartilagini, ma soprattutto Hologene, i lembi di pelle geneticamente modificata per trattare pazienti con epidermolisi bollosa. Un debito rimasto in sospeso da anni con i pazienti, contro la volontà dei ricercatori, che la scienza finalmente potrà presto finalmente arrivare a saldare.

ENGLISH

It's called Holoclar, and is the first treatment based on stem cells in the world to be approved by a regulatory body such as a pharmaceutical product. Once ratified the agreement in individual countries, the corneal epithelium reconstituted in Modena on fibrin media will restore vision in eyes burn victims for whom traditional cornea transplant is not indicated or has already failed.

"Besides being reason to hope for a thousand patients in Europe that do not have other therapeutic alternatives, Holoclar is the demonstration that a" pharmaceutical product "can be constituted by a cell culture and not only from a chemical substance» explains Michele De Luca , head of the research group that crossed the line before the most prestigious European and American centers. The result of today in fact is all Italian and could not have been achieved if the ingenuity and the work of the scientists had not added the rigor and expertise of clinicians, the generosity of a banking foundation, the foresight of a pharmaceutical company. A difficult cocktail to get in our country, but clearly can bear fruit.

CELLS ARE NOT DRUGS

"Cells are not drugs," he said, when in 2007 the European Regulation 1394 equated to medicines all advanced treatments based on stem cells and gene therapy. The long and complex authorization path in Europe, strict regulations on production methods in laboratories defined under the symbol GMP (Good Manufacturing Practice), the stratospheric cost of this operation seemed to cut the legs to research centers who had in his hands new perspectives of care for diseases mostly rare, which then would be difficult to find someone willing to invest much.

Michele De Luca, University of Modena and Reggio Emilia, did not take it: with Graziella Pellegrini, in fact, in those years, with the epithelial stem cell cultures, was already getting very good results for the treatment of various diseases and the measure prevented effectively treating patients who could draw immediately an important benefit. Everything was ready: even the Bank Foundation had believed in this project of Modena Savings, funding the construction of an innovative regenerative medicine center, which would then be entitled to Stefano Ferrari, Dean of the first Faculty of Biosciences and Biotechnology established at the Italian same university.

Only the year before the Italian group had described in Nature Medicine the excellent results of a boy carries a serious genetic skin disease, epidermolysis bullosa. Grafting on the thigh of a skin fragment produced from epithelial stem cells modified in vitro with the correct gene had perfectly taken root (so that still stands today, as confirmed by follow-up published last year on Stem cell report). It was thought then to extend that result to other "butterfly children" as they are called the little patients from birth show on the skin for signs of this disease, which in severely compromises the quality and life expectancy.

Since even more time the same research group was to work on the possibility of repair with epithelial stem cell cultures lesions of the cornea, for which it was not necessary any genetic modification, but only a graft of cultured cells from stem: their protocol experimental and clinical for the reconstruction of the ocular surface, applied on two patients with burns and corneal limbal stem deficits, it had been published in the Lancet in 1997, with the clinical contribution of Carlo Traverso, director of the eye Clinic of the University of Genoa. After further confirming the effectiveness of the treatment obtained hundreds of patients, the technology had been recognized in Italy as "established therapy" (Official Journal n. 151).

A SETBACK BECOMES AN OPPORTUNITY

However, the 2007 legislation, blocking all its tracks, and forced to start over. The Centre, which was already almost finished, had to be adjusted in the structures and procedures to the stringent requirements of the legislation, designed to huge industrial plants that produce millions of doses of medicines where sterility must be absolute. All'ingente initial funding were added enormous management costs for the maintenance of a rigorous control system, powered by sophisticated machinery and run by staff very much. "Not only were needed money," says De Luca. "To maintain these standards and address the authorization process at the European level also served a specific expertise that only a pharmaceutical company could have."

De Luca recalls the day he showed up at Chiesi Farmaceutici to present the project: "Andrea Chiesi was distracted. Who knows how many such requests received. He typed on the computer while I held my seminar. But as I spoke, I realized that gradually slowed the movements of the fingers on the keyboard, and he looked up at me. I caught his eye, and in fact after a couple of weeks he called me, saying he kept thinking about what I had said. " That day he threw the first seed for what would become Holostem, the spin-off of the University of Modena and Reggio Emilia where Chiesi is the main shareholder and from which would be born Holoclar, the product that bears the scientific results of the time in reach of anyone in Europe who needs it.

In November 2008, the therapy gets the designation of "orphan drug", in 2010 the Center of regenerative medicine gets regulatory GMP certification and the recognition of the validity Italian team, led the clinical front in this second step by Paolo Rama, operating Unit primary today-eye cornea and ocular surface of the San Raffaele Hospital in Milan, was ratified by the publication in the New England Journal of Medicine: "in the study were included 112 patients with limbal stem cell deficiency , in most of which the corneal lesion resulted from chemical or thermal burns, "says Rama. "In 76.6 percent of them it has repurchased a total transparency of the cornea covered by a new epithelium are able to renew themselves as the original." The failures were concentrated in the first year after treatment: After this critical period the eye could be considered cured, as confirmed today that ilfollow up to more than 10 years does not reveal any problems.

"The European authorities have wanted to re-check all medical records, making re-evaluate the data by a panel of external auditors, who confirmed the efficacy and safety of the therapy," adds Graziella Pellegrini, the protagonist from the start, with De Luca, this scientific and human adventure. "The retrospective data review has also allowed us to identify a determining factor for the success of the treatment: the best results are obtained if the cell culture the percentage of stem exceed 3 percent."

An Italian multicenter study published in Regenerative Medicine in 2013 that identifies the most determining biological parameters for the success of the technique has also confirmed the reproducibility by an appropriately trained clinical teams to prepare the eye and to apply the treatment product in Modena.

Another multi-center study at European level, required by regulatory authorities, will ensure that employees ranging from several medical background at national level do not affect the results. Finally, it will also set up a registry, which collects clinical data of all patients undergoing the treatment.

PROSPECTS FOR THE FUTURE

"The patients to be treated in Europe are about a thousand," says Andrea Chiesi, "but in the coming months is scheduled to meet with the FDA to evaluate the possibility of undertaking the authorization process for the United States." Meanwhile, it goes on with the other Holostem products in the pipeline, as they say, a product derived from the oral mucosa to also treat patients with both affected eyes, another, in a European project, regenerate bone and cartilage, but especially Hologene, the flaps of skin genetically modified to treat patients with epidermolysis bullosa. A debt left over for years with patients, against the will of the researchers, that science finally may soon finally get to settle.

Da: http://www.scienzainrete.it/contenuto/articolo/roberta-villa/e-italiana-prima-cura-con-staminali-approvata-al-mondo/febbraio-201