Antioxidants Gone Bad: When the Microbiome Promotes Cancer / Gli antiossidanti sono andati male: quando il microbioma promuove il cancro
Antioxidants Gone Bad: When the Microbiome Promotes Cancer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
In science, rarely are there ideas that are a hundred percent true all the time. Typically, there are some gray areas, and it’s these nuanced scenarios were mechanistic discoveries are often identified. For instance, pick up any health magazine or watch a few commercials, and you might be under the impression that antioxidants are always good. But what happens when they’re not? Well, that’s exactly what a team of investigators from the Hebrew University (HU) of Jerusalem’s Lautenberg Center for Immunology and Cancer Research set out to discover. What they found could make many people rethink their next cup of black tea or that piece of decadent dark chocolate.
Interestingly, the HU researchers found that certain cancer mutations are not necessarily bad actors, in and of themselves. In fact, in certain micro-environments like the gut, these mutations can actually help the body to fight cancer, not spread it. However, if the gut microbiome produces high levels of metabolites, like those found in certain bacteria and antioxidant-rich foods like black tea and hot cocoa, then it acts as a particularly hospitable environment to mutated genes and will accelerate the growth of bowel cancers.
Findings from their study were published recently in
The research team focused on the gut microbiome as they took a closer look at gastrointestinal cancers, and may have found the reason why only 2% of cancers take root in the small intestine. In contrast, a whopping 98% of cancers take place in the colon. One significant difference between these two organs is their levels of gut bacteria: small intestines contain few, whereas colons contain multitudes.
“Scientists are beginning to pay more and more attention to the role gut microbiomes play in our health: both their positive effects and, in this case, their sometimes pernicious role in aiding and abetting disease,” explained senior study investigator Yinon Ben-Neriah, PhD, professor at HU.
TP53 is a gene found in every cell. It produces a protein called p53, which acts as the cell’s barrier, suppressing genetic mutations in the cell. However, when p53 becomes damaged, it no longer protects the cell. Quite the opposite, it drives the cancer, helping tumors spread and grow.
To test their theory that gut flora was at play, the researchers introduced mutated p53 (“cancer-driving”) proteins into the gut. Amazingly, the small intestine reacted by converting the mutated p53 cancer driver back to normal p53, turning into “super-suppressors” that were better at suppressing cancer growth than healthy p53 proteins. However, when mutated p53 was introduced into the colon, they did no switcheroo but stayed true to their driving-cancer nature and promoted the cancerous spread.
“We studied the effects of hotspot gain-of-function mutations in
“We were riveted by what we saw,” Ben-Neriah added. “The gut bacteria had a Jekyll and Hyde effect on the mutated p53 proteins. In the small bowel, they totally switched course and attacked the cancerous cells, whereas, in the colon, they promoted the cancerous growth.”
To further test their theory that gut flora was a major factor as to why mutated p53 were acting as tumor blockers in the small bowel but tumor accelerants in the colon, the scientists administered antibiotics to kill off the colon’s gut flora. Once they did, the mutated p53 was not able to go on its cancer spree.
What’s in this flora that makes colon cancer spread so quickly? A close analysis identified the culprit: gut flora that produces metabolites, aka “antioxidants,” which are found in high concentrations in foods such as black tea, hot chocolate, nuts, and berries. Amazingly, when the scientists fed mice an antioxidant-rich diet, their gut flora accelerated p53’s cancer-driver mode. This finding is of particular concern to those patients with a family history of colorectal cancer.
“Scientifically speaking, this is new territory. We were astonished to see the extent to which microbiomes affect cancer mutations—in some cases, entirely changing their nature,” concluded Ben-Neriah. Looking towards the future, those at high risk of colorectal cancer may want to screen their gut-flora more frequently and think twice about the foods they digest, antioxidant, and otherwise.
ITALIANO
Nella scienza, raramente ci sono idee che sono vere al cento per cento in ogni momento. In genere, ci sono alcune aree grigie, ed è questi scenari sfumati in cui le scoperte meccanicistiche sono spesso identificate. Ad esempio, prendi una rivista di salute o guarda alcuni spot pubblicitari e potresti avere l'impressione che gli antiossidanti siano sempre buoni. Ma cosa succede quando non lo sono? Bene, questo è esattamente ciò che un gruppo di investigatori dell'Università Ebraica (HU) del Centro di Lautenberg per la ricerca sull'immunologia e il cancro di Gerusalemme ha iniziato a scoprire. Ciò che hanno scoperto potrebbe far ripensare a molte persone la prossima tazza di tè nero o quel decadente cioccolato fondente.
È interessante notare che i ricercatori di HU hanno scoperto che alcune mutazioni del cancro non sono necessariamente attori cattivi, di per sé. In effetti, in alcuni micro-ambienti come l'intestino, queste mutazioni possono effettivamente aiutare il corpo a combattere il cancro, non a diffonderlo. Tuttavia, se il microbioma intestinale produce alti livelli di metaboliti, come quelli presenti in alcuni batteri e cibi ricchi di antiossidanti come il tè nero e il cacao caldo, allora agisce come un ambiente particolarmente ospitale per i geni mutati e accelererà la crescita dei tumori intestinali.
I risultati del loro studio sono stati pubblicati di recente su Nature attraverso un articolo intitolato "Il microbioma intestinale commuta il mutante p53 da tumore-soppressivo a oncogenico".
Il gruppo di ricerca si è concentrato sul microbioma intestinale mentre ha esaminato più da vicino i tumori gastrointestinali e potrebbe aver trovato il motivo per cui solo il 2% dei tumori attecchisce nell'intestino tenue. Al contrario, un enorme 98% di tumori ha luogo nel colon. Una differenza significativa tra questi due organi è il loro livello di batteri intestinali: l'intestino tenue ne contiene pochi, mentre gli altri ne contengono moltitudini.
"Gli scienziati stanno iniziando a prestare sempre più attenzione al ruolo dei microbiomi intestinali nella nostra salute: sia i loro effetti positivi che, in questo caso, il loro ruolo talvolta dannoso nell'aiutare e favorire la malattia", ha spiegato l'investigatore senior dello studio Yinon Ben-Neriah, Dottorato di ricerca, professore alla HU.
TP53 è un gene presente in ogni cellula. Produce una proteina chiamata p53, che funge da barriera cellulare, sopprimendo le mutazioni genetiche nella cellula. Tuttavia, quando p53 viene danneggiato, non protegge più la cella. Al contrario, guida il cancro, aiutando i tumori a diffondersi e crescere.
Per testare la loro teoria secondo cui la flora intestinale era in gioco, i ricercatori hanno introdotto nell'intestino proteine mutate p53 ("cancer-driven"). Sorprendentemente, l'intestino tenue ha reagito riconvertendo il driver mutato del cancro della p53 in normale p53, trasformandosi in "super-soppressori" che erano migliori nel sopprimere la crescita del cancro rispetto alle proteine sane della p53. Tuttavia, quando la p53 mutata fu introdotta nel colon, non fecero alcun passaggio ma rimasero fedeli alla loro natura di cancro alla guida e promossero la diffusione cancerosa.
"Abbiamo studiato gli effetti delle mutazioni di guadagno di funzione dell'hotspot in Trp53 (il gene che codifica la p53 nei topi) in modelli murini di cancro intestinale guidato da WNT causato dalla delezione di Csnk1a1 o mutazione di ApcMin", hanno scritto gli autori. Il cancro in questi modelli è noto per essere facilitato dalla perdita di p53. Abbiamo scoperto che le versioni mutanti di p53 avevano effetti contrastanti in diversi segmenti dell'intestino: nell'intestino distale, il mutante p53 aveva l'effetto oncogenico atteso; tuttavia, nell'intestino prossimale e negli organoidi tumorali, ha avuto un pronunciato effetto soppressore del tumore. Nel modo tumore-soppressivo, il mutante p53 ha eliminato la displasia e la tumorigenesi nei topi con deficit di Csnk1a1 e ApcMin / + e ha promosso la normale crescita e differenziazione degli organoidi tumorali derivati da questi topi. In questi contesti, il mutante p53 era più efficace del tipo selvaggio p53 nell'inibire la formazione del tumore. Meccanicamente, gli effetti soppressivi del tumore del mutante p53 sono stati guidati da un'interruzione del percorso WNT, impedendo il legame di TCF4 alla cromatina. "
"Siamo rimasti colpiti da ciò che abbiamo visto", ha aggiunto Ben-Neriah. “I batteri intestinali hanno avuto un effetto Jekyll e Hyde sulle proteine mutate della p53. Nell'intestino tenue, hanno completamente cambiato rotta e hanno attaccato le cellule cancerose, mentre, nel colon, hanno promosso la crescita cancerosa. "
Per testare ulteriormente la loro teoria secondo cui la flora intestinale era un fattore importante sul perché la p53 mutata fungesse da bloccanti del tumore nell'intestino tenue ma acceleratori del tumore nel colon, gli scienziati hanno somministrato antibiotici per uccidere la flora intestinale del colon. Una volta che l'hanno fatto, la p53 mutata non è stata in grado di andare avanti con la sua follia di cancro.
Cosa c'è in questa flora che fa diffondere il cancro al colon così rapidamente? Un'analisi approfondita ha identificato il colpevole: la flora intestinale che produce metaboliti, noti anche come "antiossidanti", che si trovano in alte concentrazioni in alimenti come tè nero, cioccolata calda, noci e bacche. Sorprendentemente, quando gli scienziati hanno alimentato i topi con una dieta ricca di antiossidanti, la loro flora intestinale ha accelerato la modalità del cancro del p53. Questa scoperta è di particolare preoccupazione per quei pazienti con una storia familiare di cancro del colon-retto.
“Scientificamente parlando, questo è un nuovo territorio. Siamo rimasti stupiti di vedere fino a che punto i microbiomi influenzano le mutazioni del cancro, in alcuni casi cambiando completamente la loro natura ”, ha concluso Ben-Neriah. Guardando al futuro, quelli ad alto rischio di cancro del colon-retto potrebbero voler controllare la loro flora intestinale più frequentemente e pensare due volte agli alimenti che digeriscono, antiossidanti e altro.
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