Genoma Umano a Super Risoluzione / Human Genome at Super Resolution

 Genoma Umano a Super Risoluzione. Il procedimento del brevetto ENEA RM2012A000637 è molto utile in questa applicazione. / Human Genome at Super Resolution. The process of the ENEA patent RM2012A000637 is very useful in this application.

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La sovvenzione NIH finanzia un nuovo centro per l'imaging del genoma.

Una migliore comprensione della struttura dettagliata, del meccanismo e della funzione del genoma umano può illuminare i misteri biologici sulla funzione genetica e fornire importanti indizi sulle origini dei cambiamenti genetici che danno origine a disfunzioni e malattie.

Tale comprensione dettagliata inizia con la capacità di vedere l'intero genoma in super-risoluzione al massimo primo piano.

Ora, per portare avanti questi sforzi, i Centers of Excellence in Genomic Science dei National Institutes of Health hanno assegnato una sovvenzione quinquennale di 11,2 milioni di dollari a un gruppo di ricercatori guidato da Ting Wu alla Harvard Medical School, Nicola Neretti alla Brown University, Erez Lieberman Aiden al Baylor College of Medicine e Marc Marti-Renom al Centre Nacional d'Anàlisi Genòmica - Center for Genomic Regulation a Barcellona.

La sovvenzione, che durerà fino a marzo 2026, istituisce il Center for Genome Imaging, con metà del finanziamento che va a HMS ed il resto diviso tra gli altri tre gruppi.

L'importanza dell'imaging dell'intero genoma deriva da come si è evoluto per funzionare come un'unità integrata, piuttosto che un accumulo di singoli segmenti.

"Quando si tratta del genoma, il tutto è veramente più grande della somma delle sue parti", ha detto Wu, professore di genetica alla Harvard Medical School e associato del Wyss Institute. "La struttura del genoma è alla base sia della forma che della funzione ed influenza il modo in cui funzionano i nostri geni".

Quella struttura, ha spiegato Wu, è fondamentale per tutto, dalla corretta formazione di spermatozoi e ovuli alla replicazione, alla divisione cellulare ed allo sviluppo dall'embrione all'età adulta. Ogni cellula sana contiene una copia materna e una paterna del genoma. La capacità di osservare come si piegano e si impacchettano durante questi eventi biologici, e come quei processi possono andare storto, potrebbe aprire nuove finestre su come sorgono alcune malattie genetiche.

Le attuali tecnologie per l'osservazione del genoma a super risoluzione ed in modo specifico per la sequenza sono limitate perché possono praticamente osservare non più di una manciata di geni o, nella migliore delle ipotesi, solo l'1% del genoma alla volta. Questo è un problema, ha spiegato Wu, perché le risposte genomiche alla malattia od ai segnali di sviluppo, come quelle che si verificano durante la formazione e lo sviluppo dell'embrione, possono coinvolgere da centinaia a migliaia di geni sparsi nell'intero genoma.

Il monitoraggio di un singolo gene è simile al tentativo di comprendere la cultura umana osservando una singola persona anziché una popolazione, ha affermato Wu.

Grazie alla sua potenza potenziata, l'imaging a super risoluzione è pronto a rivelare nuovi mondi di attività all'interno del genoma.

Ciò che la CGI rivela sull'organizzazione dei genomi alla fine contribuirà alla nostra comprensione di un'ampia varietà di fenomeni, come la stabilità dei cromosomi, ha detto Wu.

"La coreografia della divisione cellulare rispetto alla riproduzione è straordinariamente complessa, con i cromosomi che si accoppiano e poi si segregano l'uno dall'altro all'unisono attraverso l'intero genoma, come una gigantesca danza quadrata", ha detto Wu.

Inoltre, la ricombinazione che avviene tra i cromosomi durante quelle divisioni cellulari può andare storta in una miriade di modi, portando a duplicazioni, delezioni, traslocazioni e inversioni del materiale genetico.

Errori di accoppiamento, di tempistica e nella velocità di progressione possono portare a ovociti o spermatozoi che contengono troppi o troppo pochi cromosomi.

Le stesse condizioni possono portare alla rottura dei cromosomi, che può causare malattie genetiche o cancro.

Alcuni virus, in particolare l'HIV, infettano gli esseri umani inserendosi nelle rotture che creano nel genoma.

In tutti questi casi, l'imaging a super risoluzione può chiarire cosa succede alla struttura delle regioni genomiche quando vengono rotte. Il CGI fornirà gli strumenti ed i metodi per studiare questi fenomeni a livello di genoma.

"Come per tutti i fenomeni, una migliore comprensione di cosa succede quando le cose vanno male potrebbe darci strategie per migliorare le cose", ha detto Wu.

L'imaging a super risoluzione potrebbe anche fornire informazioni sulle sequenze ripetitive di DNA, che costituiscono quasi la metà del genoma, ma il cui ruolo preciso rimane alquanto oscuro.

Il numero, la disposizione e il confezionamento di queste ripetizioni sono stati collegati a malattie genetiche, quindi sapere come sono organizzate potrebbe aiutare i ricercatori a comprendere meglio le origini molecolari di tali malattie.

Un'altra area di interesse sono i cromosomi omologhi ed il loro ruolo nello sviluppo della malattia. Oltre ai cromosomi sessuali X e Y, ogni cellula umana ospita due copie di ciascun cromosoma, una da ciascun genitore, e due copie di ciascun gene che risiedono su questi cromosomi parentali. Le due copie sono omologhe.

Durante il normale sviluppo, alcuni geni vengono espressi solo se provengono da una madre o da un padre, fenomeno chiamato imprinting genitoriale. L'imprinting dei genitori è regolato, ma quando tale regolazione fallisce, potrebbe consentire l'espressione di un gene normalmente silenzioso, che porta alla malattia. Una di queste malattie è la sindrome di Prader-Willi, una condizione caratterizzata da un'ampia gamma di problemi comportamentali come la compulsione ossessiva e la fame costante.

Il laboratorio Wu è interessato a esplorare se esiste una base strutturale per le differenze tra geni omologhi. Questa linea di indagine potrebbe eventualmente contribuire a un trattamento od ad una cura per le malattie legate all'imprinting.

A tal fine, i ricercatori analizzeranno le immagini a super risoluzione del genoma e quindi integreranno le informazioni provenienti da quelle immagini con "l'enorme quantità di informazioni che conosciamo da molti altri campi", in un compito computazionale che Wu ha descritto come scoraggiante. La natura di questo compito, ha detto, "è il motivo per cui abbiamo fondato questo consorzio di quattro laboratori".

Ciascuno dei gruppi di ricerca delle quattro istituzioni offre un'area di competenza unica e complementare, che va dalla genetica e genomica alla meccanica cromosomica, imaging a super risoluzione, modellazione basata su polimeri, fisica e restrizione, tra gli altri.

Negli ultimi anni, i quattro laboratori hanno sviluppato tecnologie di imaging e metodi computazionali a super risoluzione, gettando le basi per la prossima fase di scoperta. L'obiettivo finale è visualizzare l'intero genoma umano alla super risoluzione.

"Sappiamo già come esaminare sottosezioni relativamente piccole del genoma in super-risoluzione", ha detto Wu. "L'obiettivo ora è innovare sulla base della nostra attuale base di tecnologie in modo che, presto, avremo una prossima generazione di metodi che, finalmente, ci consentiranno di guardare l'intero genoma umano".

ENGLISH

NIH grant funds new center for genome imaging.

A better understanding of the detailed structure, mechanism, and function of the human genome can illuminate biological mysteries about genetic function and yield important clues about the origins of genetic changes that give rise to dysfunction and disease.

Such detailed understanding begins with the ability to see the entire genome in super-resolution at a maximum close-up.

Now, to propel these efforts forward, the Centers of Excellence in Genomic Science of the National Institutes of Health has awarded a $11.2-million, five-year grant to a team of researchers led by Ting Wu at Harvard Medical School, Nicola Neretti at Brown University, Erez Lieberman Aiden at Baylor College of Medicine and Marc Marti-Renom at the Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica - Centre for Genomic Regulation in Barcelona.

The grant, which runs through March 2026, establishes the Center for Genome Imaging, with half of the funding going to HMS and the rest divided among the three other groups.

The importance of imaging the entire genome arises from how it evolved to function as an integrated unit, rather than an accumulation of individual segments.

“When it comes to the genome, the whole is truly greater than the sum of its parts,” said Wu, who is professor of genetics at Harvard Medical School and an associate of the Wyss Institute.  “The structure of the genome underlies both form and function and influences how our genes work.”

That structure, Wu explained, is central to everything from the proper formation of sperm and egg to replication, cell division, and development from embryo to adulthood. Every healthy cell contains a maternal and a paternal copy of the genome. The ability to observe how they fold and package themselves during these biological events, and how those processes can go awry, could open new windows on how certain genetic diseases arise.

Current technologies for observing the genome at super-resolution and in a sequence-specific fashion are limited because they can practically observe no more than a handful of genes or, at best, a mere 1 percent of the genome at a time. This is a problem, Wu explained, because genomic responses to disease or to developmental cues, such as those occurring during embryo formation and development, can involve hundreds to thousands of genes scattered across the entire genome.

Monitoring a single gene is akin to attempting to understand human culture by observing a single person instead of a population, said Wu.

Through its enhanced power, super-resolution imaging is poised to reveal new worlds of activity within the genome.

What the CGI reveals about the organization of genomes will ultimately contribute to our understanding of a wide variety of phenomena, such as chromosome stability, Wu said.

“The choreography of cell division with respect to reproduction is extraordinarily complex, with chromosomes pairing and then segregating from each other in unison across the entire genome, like a giant square dance,” said Wu.

Furthermore, the recombination that takes place between chromosomes during those cell divisions can go awry in myriad ways, leading to duplications, deletions, translocations, and inversions of genetic material.

Errors of pairing, of timing, and in the speed of progression can lead to egg or sperm that contain too many or too few chromosomes.

The same conditions can lead to chromosome breakage, which can cause genetic disease or cancer.

Certain viruses, notably HIV, infect humans by inserting themselves into breaks they create in the genome.

In all these cases, super-resolution imaging may clarify what happens to the structure of genomic regions when they are broken. The CGI will provide the tools and methods for studying these phenomena genome-wide.

“As with all phenomena, a better understanding of what happens when things go wrong could give us strategies for how to make things better,” said Wu.

Super-resolution imaging could also yield insights about repetitive sequences of DNA, which constitute nearly half of the genome but whose precise role remains somewhat murky.

The number, arrangement, and packaging of these repeats have been linked to genetic disease, so knowing how they are organized could help researchers better understand the molecular origins of such diseases.

Another area of interest is homologous chromosomes and their role in disease development. In addition to the X and Y sex chromosomes, each human cell harbors two copies of each chromosome—one from each parent—and two copies of each gene residing on these parental chromosomes. The two copies are homologous.

During normal development, some genes are expressed only if they come from a mother or a father, a phenomenon called parental imprinting. Parental imprinting is regulated, but when that regulation fails, it could enable the expression of a normally silent gene, leading to disease. One such disease is Prader-Willi syndrome, a condition marked by a wide range of behavioral problems such as obsessive compulsion and constant hunger.

The Wu lab is interested in exploring whether there is a structural basis for the differences between homologous genes. This line of investigation could eventually contribute to a treatment or cure for imprinting-related diseases.

To that end, researchers will analyze super-resolution images of the genome and then integrate the information coming from those images with “the tremendous amount of information we know from many other fields,” in a computational task Wu described as daunting. The nature of this task, she said, “is why we founded this consortium of four laboratories.”

Each of the research groups at the four institutions offers a unique and complementary area of expertise, ranging from genetics and genomics to chromosome mechanics, imaging at super-resolution, polymer-based, physics-based as well as restraint-based modeling, among others.

Over the past few years, the four laboratories have been developing super-resolution imaging technologies and computational methods, laying the foundation for the next phase of discovery. The ultimate goal is to visualize the entire human genome at super-resolution.

“We already know how to look at relatively small subsections of the genome in super-resolution,” Wu said. “The goal now is to innovate on top of our current foundation of technologies so that, soon, we will have a next generation of methods that will, finally, enable us to look at the entire human genome.”

 

Da:

https://hms.harvard.edu/news/human-genome-super-resolution?utm_source=Silverpop&utm_medium=email&utm_term=field_news_item_3&utm_content=HMNews083021