Dietro le innovazioni: come trasformare 1.000.000 di dollari di CAR T in medicinali “veri” / Behind the Breakthroughs: How to Turn $1,000,000 CAR Ts into “Real” Medicines

 Dietro le innovazioni: come trasformare 1.000.000 di dollari di CAR T in medicinali “veri” / Behind the Breakthroughs: How to Turn $1,000,000 CAR Ts into “Real” Medicines

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

La CEO di Precigen Helen Sabzevari affronta l'argomento cruciale della terapia cellulare e genica: come i costi limitano il potenziale di questi medicinali di precisione. 

Jonathan D. Grinstein, PhD, North American Editor di Inside Precision Medicine, conduce una nuova serie chiamata Behind the Breakthroughs che presenta profili di persone che stanno plasmando l'assistenza sanitaria umana. Con ogni episodio, Jonathan offre agli ascoltatori l'accesso ai loro racconti motivazionali ed alle loro visioni per questo campo emergente e rivoluzionario.

Sebbene le immunoterapie abbiano avuto successo nel trattamento del cancro, i loro bassi tassi di risposta ed il rischio di recidiva limitano l'approccio immunoncologico. Poi le CAR T, il manifesto della terapia cellulare e genica, hanno inaugurato una nuova era per il cancro e, più di recente, per il trattamento dell'autoimmunità.

Tuttavia, le terapie cellulari e geniche, comprese le CAR T, sono ancora lontane dal raggiungere il loro pieno potenziale a causa di molti fattori, tra cui l'elevato costo, che limitano gravemente l'accessibilità e l'industrializzazione di queste modalità terapeutiche potenzialmente rivoluzionarie. Dopo tutto, qual è il punto della medicina di precisione se apporta benefici solo a poche persone?

In questo episodio di Behind the Breakthroughs , Helen Sabzevari, PhD, presidente e CEO di Precigen, discute le barriere all'implementazione di terapie cellulari e geniche che impediscono l'accessibilità e l'implementazione della medicina di precisione. Sabzevari spiega anche come gli strumenti chiave della piattaforma di terapia cellulare e genica possano fornire misure di sicurezza, come barriere di protezione alla tossicità cellulare, ed affrontare i costi offrendo vettori di somministrazione genica efficienti "già pronti" che possono essere utilizzati in loco, eliminando la produzione centralizzata.

Questa intervista è stata modificata per motivi di lunghezza e chiarezza.

IPM: Cosa ti ha spinto a lavorare sulla terapia cellulare e genica?

Sabzevari: Le terapie cellulari e geniche sono, secondo me, il futuro della medicina di precisione. Non ci sarà nient'altro in futuro. Credo che tutti i problemi che stiamo affrontando attualmente in termini di tossicità, progressi incrementali nei trattamenti o la percentuale di pazienti che ne traggono beneficio, e l'elevato costo associato alla nostra assistenza sanitaria.

Ma i farmaci che abbiamo riguardano solo una piccola parte della popolazione e non forniscono alcun beneficio alla maggioranza. Nel frattempo, le organizzazioni sanitarie devono sostenere tutti i costi associati a questo perché si spera che il 20% dei pazienti risponda, ma non si sa quale 20% sia generoso. Di conseguenza, tutti ricevono questo [trattamento] e, sfortunatamente, l'80% di loro non risponde e ha effetti collaterali estremamente negativi, mentre il restante 20% ha effetti collaterali avversi ma può trarne beneficio. Questo scenario non può continuare.

Ecco perché credo davvero che la terapia cellulare sia la strada da seguire in futuro. In parole povere, la medicina di precisione è al suo meglio, sviluppata per un paziente e con il beneficio di quel paziente in mente. Riduce, a mio parere, il tasso di risposta, così come le tossicità ed i costi.

IPM: Quali tecnologie ha sviluppato Precigen per far progredire le terapie cellulari e geniche?

Sabzevari: Quando abbiamo avviato Precigen, avevamo due piattaforme. Una di queste era una piattaforma adenovector gorilla. Gli esseri umani non hanno pre-immunità a questi virus, che abbiamo testato su migliaia di volontari sani. Possono essere utilizzati per dosaggi ripetuti e hanno grandi capacità (fino a 12 kb).

Abbiamo deciso che uno scenario ideale per l'uso del gorilla adenovector sarebbe stato qualsiasi indicazione che inizia con un'infezione come l'HPV, che è continuamente presente nel corpo. Per eliminarla, devi avere un agente forte che aumenti davvero il numero di cellule T. Abbiamo optato per la papillomatosi respiratoria ricorrente (RRP), una malattia derivante dall'HPV. 

I pazienti iniziano a sviluppare tumori benigni nella trachea e nelle corde vocali, e non esiste un vero trattamento se non l'intervento chirurgico. Ma è come tagliare l'erba del prato: lo tagli e ricresce. Alcuni pazienti hanno subito centinaia di interventi chirurgici nel corso della loro vita. Abbiamo progettato un vaccino terapeutico per suscitare risposte immunitarie dirette contro le cellule infette da HPV 6 o HPV 11

IPM: Qual è l'approccio di Precigen ai CAR T?

Sabzevari: Non volevamo andare dietro ai tipici scenari CAR T perché non c'è modo che un'azienda come Precigen possa competere con aziende farmaceutiche come Novartis e Gilead. I problemi principali con CAR T si riducono alla produzione perché stai addestrando il tuo esercito immunitario fuori dal corpo per entrare e trovare un cancro specifico. Tuttavia, la produzione è centralizzata e c'è tossicità e costi elevati: 500.000 $ ad iniezione non sono sostenibili. Come ricercatore e sviluppatore di farmaci, ciò che mi infastidisce di più è quando un trattamento può essere utilizzato solo per aiutare un gruppo specifico a cui altri non hanno accesso. È così che dovrebbe essere gestita la medicina.

IPM: In che modo Precigen sta rendendo i CAR T più convenienti?

Sabzevari: Abbiamo sviluppato una piattaforma CAR T conveniente che ha interruttori di sicurezza per eliminare le cellule se qualcosa va storto e può "produrre" CAR T all'interno del corpo. Quando hai bisogno di una produzione centralizzata, hai bisogno di quattro o sei settimane. Abbiamo sviluppato un dispositivo che può elettroporare quattro miliardi di cellule T di pazienti in meno di 15 minuti, e puoi farlo in ospedale.

Quando un paziente entra in un ospedale od in un centro oncologico e l'oncologo diagnostica al paziente, diciamo, un mesotelioma polmonare, l'oncologo scrive una prescrizione per un CAR T. Dopo l'aferesi, i tecnici estraggono uno di questi plasmidi nella camera bianca e prendono le cellule T del paziente nel loro sistema per l'elettroporazione. Le cellule vengono raccolte, messe nell'incubatrice e lasciate durante la notte, e il giorno dopo, le cellule vengono infuse nel paziente con le loro CAR T. Se, per qualche motivo, si verifica una ricaduta ed un cambiamento mutazionale nel tumore, il processo può essere ripetuto con un diverso CAR T.

ENGLISH

Precigen CEO Helen Sabzevari addresses the elephant in the cell and gene therapy room—how cost restricts the potential of these precision medicines.

Jonathan D. Grinstein, PhD, the North American Editor of Inside Precision Medicine, hosts a new series called Behind the Breakthroughs that features profiles of the people shaping human healthcare. With each episode, Jonathan gives listeners access to their motivational tales and visions for this emerging, game-changing field.

While immunotherapies have been successful in treating cancer, their low response rates and risk of relapse limit the immunoncology approach. Then CAR Ts, the poster child of cell and gene therapy, ushered in a new era for cancer and, more recently, autoimmunity treatment.

However, cell and gene therapies, including CAR Ts, are still far from reaching their full potential due to many factors, including high cost, severely limiting the accessibility and industrialization of these potentially revolutionary therapeutic modalities. After all, what is the point of precision medicine if it only benefits a few people?

In this episode of Behind the Breakthroughs, Helen Sabzevari, PhD, president and CEO of Precigen, discusses the barriers to implementing cell and gene therapies that impede the accessibility and implementation of precision medicine. Sabzevari also explains how key cell and gene therapy platform tools can provide safety measures, such as guardrails to cellular toxicity, and address cost by offering “off-the-shelf” efficient gene delivery vectors that can be used on-site, cutting out centralized manufacturing.

This interview has been edited for length and clarity.

 

IPM: What led you to work on cell and gene therapy?

Sabzevari: Cell and gene therapies are, in my opinion, the future of precision medicine. There would be nothing else in the future. I believe that all of the issues that we are currently dealing with in terms of toxicities, incremental progress in treatments or the percentage of patients who benefit from them, and the high cost associated with our healthcare.

But the medicines we have only address a small portion of the population and provide no benefit to the majority. Meanwhile, health organizations must bear all of the costs associated with this because you are hoping that 20% of the patients will respond, but you do not know which 20% is generous. As a result, everyone receives this [treatment], and unfortunately, 80% of them do not respond and have extremely negative side effects, while the remaining 20% have adverse side effects but may benefit. This scenario cannot be continued.

That is why I truly believe that cell therapy is the way to go in the future. Simply put, precision medicine is at its best, developed for a patient and with that patient’s benefit in mind. It reduces, in my opinion, the rate of response as well as the toxicities and cost.

IPM: What technologies has Precigen developed to advance cell and gene therapies?

Sabzevari: When we started Precigen, we had two platforms. One of them was a gorilla adenovector platform. Humans don’t have pre-immunity to these viruses, which we’ve tested in thousands of healthy volunteers. They can be used for repeat dosing and have large capacities (up to 12 kb).

We decided that an ideal scenario for using the gorilla adenovector would be any indication that starts with an infection like HPV, which is continually present in the body. In order to clear it, you have to have a strong agent that really enhances the T cell numbers. We went with recurrent respiratory papillomatosis (RRP), a disease resulting from HPV. 

Patients start developing benign tumors in the trachea and vocal cords, and there’s no real treatment except surgery. But that’s just like mowing a lawn—you cut it, and it pops back up. Some patients have had hundreds of surgeries in their lifetime. We designed a therapeutic vaccine to elicit immune responses directed against cells infected with HPV 6 or HPV 11

IPM: What is Precigen’s approach to CAR Ts?

Sabzevari: We didn’t want to go after the typical CAR T scenarios because there’s no way a company like Precigen can compete with pharma companies like Novartis and Gilead. The major issues with CAR T come down to manufacturing because you’re training your immune army outside the body to go in and find a specific cancer. However, the manufacturing is centralized, and there’s toxicity and high cost—$500,000 per shot is not sustainable. As a researcher and a drug developer, what bothers me the most is when a treatment can only be used to help a specific group that others don’t have access to. That’s now how medicine should be run.

IPM: How is Precigen making CAR Ts more cost-effective?

Sabzevari: We developed a cost-effective CAR T platform that has safety switches to eliminate the cells if anything goes wrong and can “manufacture” CAR Ts inside the body. When you need centralized manufacturing, you need four to six weeks. We developed a device that can electroporate four billion T cells of patients in under 15 minutes, and you can do this at the hospital.

When a patient walks into a hospital or cancer center and the oncologist diagnoses the patient with, let’s say, mesothelioma of the lung, the oncologist writes up a prescription for a CAR T. After apheresis, the technicians pull out one of these plasmids in the clean room and take the patient’s T cells into their system for electroporation. The cells get collected, put in the incubator, and left overnight, and the next day, the cells are infused in the patient with their own CAR Ts. If, for some reason, there is a relapse and a mutational change in the tumor, the process can be repeated with a different CAR T.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/behind-the-breakthroughs-how-to-turn-1000000-car-ts-into-real-medicines/