Il vaccino contro il cancro a mRNA riprogramma il sistema immunitario per combattere il glioblastoma / mRNA Cancer Vaccine Reprograms Immune System to Tackle Glioblastoma

 Il vaccino contro il cancro a mRNA riprogramma il sistema immunitario per combattere il glioblastoma / mRNA Cancer Vaccine Reprograms Immune System to Tackle Glioblastoma

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'Università della Florida riferiscono di aver sviluppato un vaccino contro il cancro a mRNA che riprogramma rapidamente il sistema immunitario per attaccare il glioblastoma nel primo studio clinico condotto sull'uomo su quattro pazienti adulti.

I loro risultati pubblicati su Cell rispecchiano quelli degli studi preclinici sui topi e di un trial appena riportato con il vaccino mRNA su 10 cani domestici che hanno sviluppato tumori cerebrali spontanei. I proprietari dei cani avevano approvato il trattamento dei loro animali con il nuovo vaccino poiché non c'erano altre opzioni terapeutiche. I ricercatori affermano che l'obiettivo è quello di far progredire il vaccino mRNA in un trial clinico di Fase I ampliato che coinvolga pazienti adulti e pediatrici con tumore al cervello.

La nuova strategia utilizza le cellule tumorali del paziente stesso per creare un vaccino personalizzato e sfrutta anche un meccanismo di rilascio di particelle lipidiche (LP) complesse, generando aggregati LP multilamellari (LPA) che possono funzionare contemporaneamente come vaccini e come agenti immunomodulatori.

"Invece di iniettare singole particelle, stiamo iniettando cluster di particelle che si avvolgono l'una intorno all'altra come cipolle, come un sacchetto pieno di cipolle", ha affermato Elias Sayour, MD, PhD, un oncologo pediatrico dell'UF Health che ha ideato il nuovo vaccino. "E il motivo per cui lo abbiamo fatto nel contesto del cancro è che questi cluster allertano il sistema immunitario in un modo molto più profondo rispetto alle singole particelle". I risultati della sperimentazione canina hanno mostrato come il vaccino abbia riprogrammato il microambiente tumorale (TME) nel giro di pochi giorni, consentendo alle cellule del sistema immunitario attivate di combattere il tumore.

Tra i risultati più impressionanti dello studio riportato c'è stata la rapidità con cui il nuovo vaccino, somministrato per via endovenosa, ha innescato una vigorosa risposta del sistema immunitario per rigettare il tumore, ha affermato Sayour, ricercatore principale dell'RNA Engineering Laboratory presso il Preston A. Wells Jr. Center for Brain Tumor Therapy dell'UF e ricercatore presso l'UF Health Cancer Center ed il McKnight Brain Institute.

"In meno di 48 ore, abbiamo potuto vedere questi tumori passare da quello che chiamiamo 'freddo' (freddo immunitario, pochissime cellule immunitarie, risposta immunitaria molto silenziata) a 'caldo', risposta immunitaria molto attiva. Ciò è stato molto sorprendente, data la rapidità con cui è avvenuto, e ciò che ci ha detto è che siamo stati in grado di attivare la parte iniziale del sistema immunitario molto rapidamente contro questi tumori, e questo è fondamentale per sbloccare gli effetti successivi della risposta immunitaria".

Nel loro articolo, il gruppo ha affermato: "In un primo studio sull'uomo, gli RNA-LPA hanno provocato un rapido rilascio di citochine/chemiochine, attivazione/traffico immunitario, pseudoprogressione confermata dai tessuti e risposte immunitarie specifiche del glioma nei pazienti con glioblastoma... Questi dati supportano gli RNA-LPA come una nuova tecnologia che riprogramma simultaneamente il TME mentre provoca un'immunoterapia contro il cancro rapida e duratura".

Il glioblastoma è il tipo di tumore cerebrale più aggressivo e letale, con un tempo di sopravvivenza mediano di circa 15 mesi. L'attuale standard di cura prevede chirurgia, radioterapia ed una combinazione di chemioterapia.

La nuova pubblicazione è il culmine di promettenti risultati traslazionali ottenuti in sette anni di studi, iniziati con modelli preclinici di topi e poi passati a uno studio che ha coinvolto 10 cani da compagnia che avevano sviluppato spontaneamente un cancro al cervello terminale e non avevano altre opzioni di trattamento. I cani offrono un modello naturale per il glioma maligno perché sono l'unica altra specie che sviluppa tumori cerebrali spontanei con una certa frequenza, ha affermato Sheila Carrera-Justiz, DVM, neurologa veterinaria presso l'UF College of Veterinary Medicine che collabora con Sayour negli studi clinici. I gliomi nei cani sono universalmente terminali, ha osservato.

Lo studio sui cani ha prodotto risultati promettenti, ha riferito il gruppo. "Nei cani di proprietà dei clienti con gliomi terminali, gli RNA-LPA hanno migliorato la sopravvivenza e riprogrammato il TME, che è diventato 'hot' nel giro di pochi giorni da una singola infusione". Dopo aver trattato i cani domestici con vaccini mRNA personalizzati, il gruppo di Sayour ha quindi avanzato la ricerca ad un piccolo studio clinico approvato dalla FDA su quattro pazienti umani con glioblastoma primario non metilato MGMT. Lo studio è stato progettato per garantire la sicurezza e testare la fattibilità prima di espandersi ad uno studio più ampio.

Il vaccino è stato personalizzato per ogni paziente, con l'obiettivo di massimizzare la risposta del sistema immunitario. Per generare ogni vaccino, l'RNA è stato prima estratto dal tumore rimosso chirurgicamente di ogni paziente, quindi l'RNA messaggero è stato amplificato ed avvolto nel nuovo imballaggio di nanoparticelle lipidiche biocompatibili, per far "sembrare" le cellule tumorali ad un virus pericoloso quando vengono reiniettate nel flusso sanguigno e stimolare una risposta del sistema immunitario.

"In uno studio di titolazione accelerata della dose [ADT] first-in-human (n = 3), mostriamo che gli RNA-LPA provocano un rapido rilascio di citochine/chemiochine, attivazione/traffico immunitario ed espansione dell'immunità delle cellule T nei pazienti con glioblastoma non metilato MGMT refrattari all'immunoterapia", ha affermato il team. "Nel primo soggetto trattato nello studio di fase I ampliato, abbiamo osservato una significativa risposta immunologica dopo il quarto vaccino, inclusa una pseudoprogressione confermata dai tessuti, a supporto della capacità degli RNA-LPA di agire sia come immunomodulatori periferici che intratumorali, suscitando contemporaneamente un'immunità specifica per l'antigene contro gli antigeni associati al glioma".

Il coautore Duane Mitchell, MD, PhD, direttore dell'UF Clinical and Translational Science Institute e dell'UF Brain Tumor Immunotherapy Program, ha inoltre affermato: "La dimostrazione che realizzare un vaccino contro il cancro a mRNA in questo modo genera risposte simili e forti nei topi, nei cani domestici che hanno sviluppato spontaneamente il cancro e nei pazienti umani con cancro al cervello è una scoperta davvero importante, perché spesso non sappiamo quanto bene gli studi preclinici sugli animali si tradurranno in risposte simili nei pazienti. E mentre i vaccini e le terapie a mRNA sono sicuramente un argomento caldo dalla pandemia di COVID, questo è un modo nuovo e unico di fornire l'mRNA per generare queste risposte immunitarie davvero significative e rapide che stiamo osservando negli animali e negli esseri umani".

Gli autori hanno riconosciuto che è troppo presto nella sperimentazione per valutare gli effetti clinici del vaccino, ma i pazienti canini hanno vissuto una mediana di 139 giorni, rispetto a una sopravvivenza mediana di 30-60 giorni tipica dei cani con questa condizione. Gli autori hanno anche notato che una limitazione è la continua incertezza su come sfruttare al meglio il sistema immunitario riducendo al minimo il potenziale di effetti collaterali avversi. "Sebbene le risposte innate ed adattative siano fondamentali per l'immunoterapia del cancro, non è chiaro come programmare la somministrazione di RNA-LPA (trattamento neoadiuvante rispetto a adiuvante) e le infusioni di richiamo (settimanali, quindicinali, mensili) o la frequenza associata (numero di vaccini totali), il tutto conciliando queste somministrazioni con approcci di cura standard tra cui chemioradioterapia", hanno aggiunto. Con questa conoscenza, hanno suggerito, potrebbe essere possibile sviluppare costrutti di backbone mRNA che bilanciano quindi l'immunità innata ed adattativa per massimizzare gli effetti.

Ma nonostante le limitazioni note, gli autori hanno scritto: "Il lavoro qui riportato riporta un approccio distinto per riprogrammare l'immunità innata polarizzando simultaneamente le risposte immunitarie adattative. Questi dati evidenziano l'importanza dell'immunità innata nel superare l'immunosoppressione mediata dal tumore, che è essenziale per il successo a lungo termine dell'immunoterapia adattativa in molti tumori immunologicamente ''freddi''". I risultati, hanno sottolineato, "... mostrano che gli RNA-LPA riprogrammano rapidamente il TME in meno di 24 ore, consentendo alle cellule T attivate simultaneamente di esercitare le loro funzioni effettrici. Questo approccio supera il primo passaggio necessario per un'immunoterapia del cancro di successo, l'immunosoppressione del tumore e la tolleranza sistemica, consentendo alle cellule effettrici di competere in un sistema ospite immunoregolatore ostile per generare risposte immunologiche rapide e durature nel cancro murino, canino ed umano".

Il passo successivo sarà uno studio clinico di Fase I ampliato, che includerà fino a 24 pazienti adulti e pediatrici, per convalidare i risultati iniziali. Una volta confermata una dose ottimale e sicura, si stima che 25 bambini parteciperanno alla Fase II, ha affermato Sayour, professore associato presso il Lillian S. Wells Department of Neurosurgery ed il dipartimento di pediatria dell'UF College of Medicine, parte di UF Health.

Per il nuovo studio clinico, il laboratorio di Sayour collaborerà con un consorzio multi-istituzione, il Pediatric Neuro-Oncology Consortium, per inviare il trattamento di immunoterapia agli ospedali pediatrici in tutto il paese. Lo faranno ricevendo il tumore di un singolo paziente, producendo il vaccino personalizzato presso l'UF e rispedendolo al gruppo medico del paziente, ha affermato Sayour, co-leader del programma di ricerca Immuno-Oncology and Microbiome presso l'UF Health Cancer Center.

I ricercatori sperano che questo possa essere un nuovo paradigma per il modo in cui i pazienti vengono trattati ed una nuova tecnologia di piattaforma per il modo in cui il sistema immunitario può essere modulato. "Spero che questo possa ora creare sinergie con altre immunoterapie e forse sbloccare quelle immunoterapie", ha concluso Sayour. "Abbiamo dimostrato in questo articolo che è effettivamente possibile avere sinergie con altri tipi di immunoterapie, quindi forse ora possiamo avere un approccio combinato di immunoterapia".

ENGLISH

Researchers at the University of Florida report they have developed an mRNA cancer vaccine that quickly reprograms the immune system to attack glioblastoma in a first-ever human clinical trial of four adult patients.

Their results published in Cell mirror those from preclinical mouse studies, and from a newly reported trial with the mRNA vaccine in 10 pet dogs that developed spontaneous brain tumors. The dogs’ owners had approved their animals’ treatment using the new vaccine as there were no other therapy options. The researchers say the aim is to progress the mRNA vaccine into an expanded Phase I clinical trial involving adult and pediatric brain cancer patients.

The new strategy uses the patient’s own tumor cells to create a personalized vaccine, and also harnesses an engineered complex lipid particle (LP) delivery mechanism, generating multi-lamellar LP aggregates (LPA) that can simultaneously function as vaccines and as immunomodulating agents.

“Instead of us injecting single particles, we’re injecting clusters of particles that are wrapping around each other like onions, like a bag full of onions,” said Elias Sayour, MD, PhD, a UF Health pediatric oncologist who pioneered the new vaccine. “And the reason we’ve done that in the context of cancer is these clusters alert the immune system in a much more profound way than single particles would.” Results from the canine trial showed how the vaccine reprogrammed the tumor microenvironment (TME) within days, allowing the activated immune system cells to fight the tumor.

Among the most impressive findings from the reported study was how quickly the new vaccine, delivered intravenously, triggered a vigorous immune-system response to reject the tumor, said Sayour, who is principal investigator of the RNA Engineering Laboratory within UF’s Preston A. Wells Jr. Center for Brain Tumor Therapy and a UF Health Cancer Center and McKnight Brain Institute investigator.

“In less than 48 hours, we could see these tumors shifting from what we refer to as ‘cold’—immune cold, very few immune cells, very silenced immune response—to ‘hot,’ very active immune response. That was very surprising given how quick this happened, and what that told us is we were able to activate the early part of the immune system very rapidly against these cancers, and that’s critical to unlock the later effects of the immune response.”

In their paper, the team stated, “In a first-in-human trial, RNA-LPAs elicited rapid cytokine/chemokine release, immune activation/trafficking, tissue-confirmed pseudoprogression, and glioma-specific immune responses in glioblastoma patients … These data support RNA-LPAs as a new technology that simultaneously reprograms the TME while eliciting rapid and enduring cancer immunotherapy.”

Glioblastoma is the most aggressive and lethal type of brain tumor, with a median survival time of around 15 months. Current standard of care involves surgery, radiation, and some combination of chemotherapy.

The new publication is the culmination of promising translational results over seven years of studies, starting in preclinical mouse models and then progressing to a study involving 10 pet dogs that had spontaneously developed terminal brain cancer and had no other treatment options. Dogs offer a naturally occurring model for malignant glioma because they are the only other species that develops spontaneous brain tumors with some frequency, said Sheila Carrera-Justiz, DVM, a veterinary neurologist at the UF College of Veterinary Medicine who is partnering with Sayour on the clinical trials. Gliomas in dogs are universally terminal, she noted.

The canine study yielded promising results, the team reported. “In client-owned canines with terminal gliomas, RNA-LPAs improved survivorship and reprogrammed the TME, which became ‘hot’ within days of a single infusion.” After treating the pet dogs with personalized mRNA vaccines, Sayour’s team then advanced the research to a small FDA-approved clinical trial in four human patients with primary MGMT unmethylated glioblastoma. The study was designed to ensure safety and test feasibility before expanding to a larger trial.

The vaccine was personalized to each patient, with the aim of maximizing immune system response. To generate each vaccine RNA was first extracted from each patient’s own surgically removed tumor, and then the messenger RNA was amplified and wrapped in the newly designed packaging of biocompatible lipid nanoparticles, to make tumor cells “look” like a dangerous virus when reinjected into the bloodstream and prompt an immune-system response.

“In a first-in-human accelerated-dose titration [ADT] study (n = 3), we show that RNA-LPAs elicit rapid cytokine/chemokine release, immune activation/trafficking, and expansion of T cell immunity in immunotherapy-refractory MGMT unmethylated glioblastoma patients,” the team stated. “In the first subject treated on the expanded Phase I trial, we observed significant immunologic response after the fourth vaccine, including tissue-confirmed pseudoprogression, supporting the ability of RNA-LPAs to act as both the peripheral and intratumoral immunomodulators while simultaneously eliciting antigen-specific immunity against glioma-associated antigens.”

Co-author Duane Mitchell, MD, PhD, director of the UF Clinical and Translational Science Institute and the UF Brain Tumor Immunotherapy Program, further stated, “The demonstration that making an mRNA cancer vaccine in this fashion generates similar and strong responses across mice, pet dogs that have developed cancer spontaneously, and human patients with brain cancer is a really important finding, because oftentimes we don’t know how well the preclinical studies in animals are going to translate into similar responses in patients. And while mRNA vaccines and therapeutics are certainly a hot topic since the COVID pandemic, this is a novel and unique way of delivering the mRNA to generate these really significant and rapid immune responses that we’re seeing across animals and humans.”

The authors acknowledged that it is too early in the trial to assess the clinical effects of the vaccine, but the canine patients lived a median of 139 days, compared with a median survival of 30–60 days typical for dogs with the condition. The authors also noted that one limitation is continued uncertainty about how best to harness the immune system while minimizing the potential for adverse side effects. “Although innate and adaptive responses are critical for cancer immunotherapy, it is not clear how to time the administration of RNA-LPAs (neoadjuvant versus adjuvant treatment) and booster infusions (weekly, biweekly, monthly), or the associated frequency (number of total vaccines), all while reconciling these administrations with standard-of-care approaches including chemoradiation,” they added. With this knowledge, they suggested, it may be possible to develop mRNA backbone constructs that then balance innate and adaptive immunity to maximize the effects.

But despite the noted limitations, the authors wrote, “The work herein reports a distinct approach to reprogram innate immunity while simultaneously polarizing adaptive immune responses. These data highlight the importance of innate immunity in overcoming tumor-mediated immunosuppression, which is essential for the long-term success of adaptive immunotherapy in many immunologically ‘‘cold’’ tumors.” The results, they pointed out, “… show that RNA-LPAs rapidly reprogram the TME in less than 24 h, allowing simultaneously activated T cells to exert their effector functions. This approach overcomes the first step necessary for successful cancer immunotherapy, tumor immunosuppression and systemic tolerance, allowing effector cells to compete in a hostile immunoregulatory host system to engender rapid and long-lasting immunologic responses across murine, canine, and human cancer.”

The next step will be an expanded Phase I clinical trial, including up to 24 adult and pediatric patients, to validate the initial findings. Once an optimal and safe dose is confirmed, an estimated 25 children would participate in Phase II, said Sayour, an associate professor in the Lillian S. Wells Department of Neurosurgery and the department of pediatrics in the UF College of Medicine, part of UF Health.

For the new clinical trial, Sayour’s lab will partner with a multi-institution consortium, the Pediatric Neuro-Oncology Consortium, to send the immunotherapy treatment to children’s hospitals across the country. They will do this by receiving an individual patient’s tumor, manufacturing the personalized vaccine at UF and sending it back to the patient’s medical team, said Sayour, co-leader of the Immuno-Oncology and Microbiome research program at the UF Health Cancer Center.

The researchers are hopeful that this could be a new paradigm for how patients are treated and a new platform technology for how the immune system can be modulated. “I am hopeful for how this could now synergize with other immunotherapies and perhaps unlock those immunotherapies,”concluded Sayour. “We showed in this paper that you actually can have synergy with other types of immunotherapies, so maybe now we can have a combination approach of immunotherapy.”

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/mrna-cancer-vaccine-reprograms-immune-system-to-tackle-glioblastoma/