L'alleanza di ricerca dell'UE combatte contro i superbatteri resistenti / EU research alliance fights back against resistant super-bacteria
L'alleanza di ricerca dell'UE combatte contro i superbatteri resistenti / EU research alliance fights back against resistant super-bacteria
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
La resistenza antimicrobica è una minaccia crescente per la salute in tutto il mondo, ma gli scienziati finanziati dall'UE stanno lavorando insieme per promuovere la ricerca e trovare nuove cure.
Gli scienziati europei stanno lavorando insieme per potenziare la ricerca sulla resistenza antimicrobica e trovare nuovi trattamenti.
Le infezioni batteriche sono una sfida importante per la salute, uccidendo circa 100 europei al giorno, poiché diventano sempre più resistenti agli antibiotici comuni. Per affrontare questo problema, ricercatori come il dott. Rienk Pypstra stanno lavorando insieme per creare trattamenti più efficaci.
Il problema dei batteri, una delle forme di vita più semplici, è che si evolvono molto rapidamente.
"Con il diabete o le malattie cardiache, ad esempio, il corpo umano non si evolve ad una velocità tale da richiedere nuovi trattamenti ogni tre o quattro anni", ha affermato Pypstra, esperto nello sviluppo di farmaci e responsabile delle malattie infettive presso la società di consulenza farmaceutica specializzata nel Regno Unito tranScrip.
Ma è diverso con le infezioni, ha avvertito, perché “i patogeni hanno un tempo di duplicazione così breve e sono presenti in quantità così grandi che si assiste ad un’evoluzione naturale ad una velocità molto elevata”.
Pypstra ha coordinato il progetto di ricerca COMBACTE-CARE, cofinanziato dall'industria UE e durato otto anni, che si è concluso nel 2023. Collaborando con un consorzio accademico, ospedali e laboratori in tutta l'UE, ha gettato le basi per la ricerca sulla resistenza antimicrobica e lo sviluppo di trattamenti migliori.
Data la natura volubile dei patogeni, il compito era tutt'altro che semplice.
"Ogni volta che sviluppiamo un nuovo antibiotico, dopo un paio d'anni emergono agenti patogeni che hanno trovato un modo per sfuggire, iniziano a proliferare e prendono il sopravvento".
La resistenza antimicrobica è ora considerata una delle più grandi sfide globali per la salute pubblica. In condizioni di laboratorio, alcuni batteri possono raddoppiare ogni 20 minuti ed iniziare a sviluppare resistenza agli antibiotici in circa 10 giorni.
Nello Spazio economico europeo (Paesi UE più Islanda, Liechtenstein e Norvegia), si stima che la resistenza antimicrobica sia responsabile di 35.000 decessi ogni anno, secondo i dati del Centro europeo per la prevenzione ed il controllo delle malattie. Senza uno sforzo concertato per affrontare la resistenza, si teme che questo numero potrebbe aumentare a circa 390.000 entro il 2050.
Nuovi trattamenti
Il progetto di ricerca pubblico-privato coordinato da Pypstra faceva parte degli sforzi volti a produrre nuovi trattamenti per le infezioni batteriche multifarmaco-resistenti.
L'obiettivo era trovare cure per patologie quali infezioni complicate del tratto urinario, infezioni addominali (spesso contratte dopo interventi chirurgici importanti) ed infezioni polmonari contratte in ospedale, come la polmonite associata alla ventilazione meccanica.
Tutte queste patologie possono essere causate da batteri resistenti ad una classe di antibiotici noti come carbapenemi.
"Per molto tempo, i carbapenemi sono stati gli 'antibiotici di ultima istanza'", ha detto Pypstra. "Poi sono emersi alcuni batteri in grado di scomporre questi carbapenemi, ed alcuni di questi sono persino resistenti ai farmaci più recenti".
Con l'aumento della resistenza, l'Organizzazione Mondiale della Sanità elenca ora vari batteri resistenti ai carbapenemi come patogeni prioritari, per i quali è necessaria la ricerca e lo sviluppo di nuovi farmaci.
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Ogni volta che sviluppiamo un nuovo antibiotico, dopo un paio d'anni emergono agenti patogeni che hanno trovato il modo di sfuggire.
Dr Rienk Pypstra, COMBACTE-CARE
Un problema particolare è rappresentato da una sottoclasse specifica di infezioni resistenti ai carbapenemi, causate da batteri che producono enzimi che accelerano la scomposizione dei carbapenemi, rendendoli inefficaci.
Per combattere questi batteri, i medici in precedenza utilizzavano vecchi agenti tossici o combinavano due antibiotici specifici. Ma mentre quest'ultimo approccio ha avuto un certo successo, è stato irto di difficoltà.
La dose ottimale dei due antibiotici non era chiara e spesso venivano somministrati ai pazienti come infusioni endovenose separate, in orari diversi. Ciò li rendeva meno efficaci e complicati per il personale medico.
Oltre ai soliti studi di sicurezza ed efficacia ed agli studi non clinici per trovare la dose ottimale di ciascun antibiotico nella combinazione, i ricercatori hanno dovuto anche superare alcune "difficoltà di produzione" poiché i due farmaci sono chimicamente molto diversi, ha affermato Pypstra.
La loro ricerca ha portato allo sviluppo di un nuovo trattamento che ha recentemente ottenuto l'autorizzazione all'immissione in commercio nell'Unione Europea da parte della Commissione Europea.
Partenariato pubblico-privato
Lo sviluppo di nuovi trattamenti in questo campo è stato sostenuto dall'Innovative Medicines Initiative (IMI), un partenariato pubblico-privato tra l'UE e l'industria farmaceutica europea.
Pypstra ha affermato che è importante dimostrare che tale partnership può funzionare perché la resistenza antimicrobica necessita di “altre fonti di finanziamento oltre al mercato privato”.
Con gli antibiotici, i ritorni sugli investimenti per i produttori di farmaci sono limitati e lenti, spesso scoraggiando la ricerca e lo sviluppo di antibiotici. A differenza di molti nuovi farmaci, gli antibiotici non vengono utilizzati il più rapidamente e ampiamente possibile al momento del rilascio, per diversi motivi.
In primo luogo, la resistenza si diffonde gradualmente, quindi inizialmente non c'è molta necessità di un uso diffuso di nuovi antibiotici.
In secondo luogo, la gestione antimicrobica, un approccio accettato a livello mondiale per ridurre l’uso improprio degli antibiotici, impone che i nuovi antibiotici vengano tenuti di riserva.
"Non si vuole iniziare improvvisamente ad usarli ampiamente, perché allora si selezionerebbero molto rapidamente nuovi meccanismi di resistenza", ha spiegato Pypstra. "Si tengono i farmaci migliori sullo scaffale".
Ma ha affermato che le partnership pubblico-private mirano a far sì che il ritorno complessivo sugli investimenti delle aziende farmaceutiche sia sullo stesso livello di quello di altre aree terapeutiche.
Rete collaborativa
Pypstra ha affermato che la collaborazione tra centri accademici ed industria si è rivelata molto proficua.
Collaborazioni di questo tipo si sono poi evolute in una rete di sperimentazioni cliniche denominata Ecraid (European Clinical Research Alliance on Infectious Diseases), che si basa sul lavoro dei progetti IMI COMBACTE e su altri progetti di ricerca dell'UE.
Con 19 organizzazioni in sei paesi, tra cui da 600 a 700 ospedali in tutta Europa, offre un unico punto di accesso ad una rete paneuropea di ricerca clinica sulle malattie infettive.
L'obiettivo della rete è condurre sperimentazioni sulle malattie infettive, tra cui la resistenza antimicrobica, ha spiegato il direttore generale di Ecraid, il professor Marc Bonten, epidemiologo delle malattie infettive presso l'UMC di Utrecht nei Paesi Bassi.
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La valutazione clinica dei nuovi antibiotici è estremamente impegnativa perché le sperimentazioni vengono condotte su pazienti con infezioni acute che devono essere trattate immediatamente.
Professore Marc Bonten, ECRAID-Base
"La valutazione clinica dei nuovi antibiotici è estremamente impegnativa perché le sperimentazioni vengono condotte su pazienti con infezioni acute che devono essere trattate immediatamente", ha affermato Bonten.
Ciò significa che i dottori hanno poco tempo per arruolare pazienti in sperimentazioni regolari per nuovi antibiotici. Ma una serie di cosiddetti studi osservazionali perpetui condotti dalla rete potrebbe aiutare ad affrontare queste limitazioni di tempo.
Questi studi clinici, che arruolano pazienti su base perpetua, raccolgono dati sulle infezioni batteriche resistenti agli antimicrobici negli ospedali. Includono fattori di rischio dei pazienti, tipo di infezione, batteri coinvolti, trattamenti utilizzati e risultati dei pazienti.
"Questi dati osservativi consentiranno l'analisi epidemiologica, ma l'obiettivo principale è creare un'infrastruttura che ci aiuterà a svolgere sperimentazioni cliniche in modo più efficiente", ha affermato Bonten.
Gli studi stanno eseguendo molti dei processi necessari per le sperimentazioni cliniche, come l'arruolamento dei pazienti e la raccolta dei dati appropriati.
Ciò significa che in futuro, le sperimentazioni di nuovi antibiotici e combinazioni di trattamenti potranno essere inserite nella rete senza dover partire da zero. Inoltre, avranno anche dati epidemiologici di base con cui confrontare i loro risultati.
"L'obiettivo è quello di fornire e creare un'infrastruttura in cui gli studi clinici randomizzati possano essere integrati in modo molto efficiente", ha affermato Bonten.
“Quindi, per qualsiasi nuovo antibiotico nel campo della polmonite associata alla ventilazione, dell’infezione complicata del tratto urinario o dell’infezione respiratoria acuta, ora disponiamo di un sistema collaudato di ospedali in tutta Europa che possono arruolare pazienti per le sperimentazioni”.
ENGLISH
Antimicrobial resistance is a growing health threat across the world, but EU-funded scientists are working together to boost research and find new treatments.
Europe’s scientists are working together to boost research into antimicrobial resistance and find new treatments.
Bacterial infections are a major health challenge, killing around 100 Europeans a day as they become increasingly resistant to common antibiotics. To address this, researchers like Dr Rienk Pypstra are working together to create more effective treatments.
The problem with bacteria – one of the simplest life forms – is that they evolve very quickly.
“With diabetes or heart diseases, for example, the human body is not evolving at a speed that means we have to have new treatments every three or four years,” said Pypstra, an expert in drug development and head of Infectious Diseases at UK specialist pharmaceutical consultancy tranScrip.
But it is different with infections, he warned, because “pathogens have such a short duplication time and are present in such big quantities that you see natural evolution at a very high speed”.
Pypstra coordinated the eight-year EU-industry co-funded COMBACTE-CARE research project, which ended in 2023. Working with an academic consortium, hospitals and laboratories across the EU, it laid the groundwork for research into antimicrobial resistance and development of better treatments.
Given the fickle nature of pathogens, the task was far from simple.
“Whenever we develop a new antibiotic, after a couple of years, pathogens emerge that have found a way to escape, and they start to proliferate, and they take over.”
Antimicrobial resistance is now considered one of the greatest global public health challenges. In laboratory conditions, some bacteria can double every 20 minutes and start developing resistance to antibiotics in about 10 days.
In the European Economic Area (EU countries plus Iceland, Liechtenstein and Norway), antimicrobial resistance is estimated to be responsible for 35 000 deaths every year, according to data by the European Centre for Disease Prevention and Control. Without a concerted effort to address resistance, there are fears this could rise to around 390 000 by 2050.
New treatments
The public-private research project that Pypstra coordinated was part of efforts to produce new treatments for multidrug-resistant bacterial infections.
The aim was to find treatments for ailments, including complicated urinary tract infections, abdominal infections (often contracted following major surgery), and hospital-acquired lung infections, such as ventilator-associated pneumonia.
All those can be caused by bacteria resistant to a class of antibiotics known as carbapenems.
“For a long time, carbapenems were the ‘last-resort antibiotics’,” Pypstra said. “Then some bacteria emerged that could break down these carbapenems, and some of those are even resistant to the latest drugs.”
With resistance increasing, the World Health Organization now lists various carbapenem-resistant bacteria as priority pathogens, requiring research and development of new drugs.
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Whenever we develop a new antibiotic, after a couple of years, pathogens emerge that have found a way to escape.
Dr Rienk Pypstra, COMBACTE-CARE
One particular problem is a specific subclass of carbapenem-resistant infections caused by bacteria which produce enzymes that accelerate the breakdown of carbapenems and render them ineffective.
To tackle those bacteria, doctors were previously using older toxic agents or combining two specific antibiotics. But while the latter approach has had some success, it was fraught with difficulties.
The optimal dose of the two antibiotics was unclear, and they were often given to patients as separate intravenous infusions, on different time schedules. This made it less effective and complicated for medical staff.
Along with the usual safety and efficacy trials and non-clinical studies to find the optimal dose of each antibiotic in the combination, researchers also had to overcome some “manufacturing difficulties” as the two drugs are chemically very different, Pypstra said.
Their research led to a novel treatment that was recently granted marketing authorisation in the EU by the European Commission.
Public-private partnership
The development of new treatments in this field was supported by the Innovative Medicines Initiative (IMI), a public-private partnership between the EU and the European pharmaceutical industry.
Pypstra said it was important to show that such a partnership can work because antimicrobial resistance needs “other sources of funding besides the private market”.
With antibiotics, investment returns for drug manufacturers are limited and slow, often discouraging antibiotic research and development. Unlike many new drugs, antibiotics are not used as quickly and broadly as possible upon release, for several reasons.
Firstly, resistance spreads gradually, so initially there is not much need for widespread use of new antibiotics.
Secondly, antimicrobial stewardship – a globally accepted approach to reduce misuse of antibiotics – dictates that new antibiotics are kept in reserve.
“You don’t want to suddenly start using them broadly, because then you will very quickly select new mechanisms of resistance,” Pypstra explained. “You keep the best drugs on the shelf.”
But public-private partnerships aim to put the overall return on investment for drug companies on a par with other therapeutic areas, he said.
Collaborative network
Pypstra said that collaboration between academic centres and industry has proved very successful.
Collaborations of this kind have since evolved into a clinical trial network called Ecraid (European Clinical Research Alliance on Infectious Diseases), which builds on the work by IMI COMBACTE projects and on other EU research projects.
With 19 organisations across six countries, including from 600 to 700 hospitals across Europe, it offers a single point of access to a pan-European clinical research network for infectious disease.
The network’s aim is to conduct trials for infectious diseases, including antimicrobial resistance, explained Ecraid’s chief executive, Professor Marc Bonten, an infectious disease epidemiologist at UMC Utrec
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The clinical evaluation of new antibiotics is extremely challenging because trials are on patients with acute infections that must be treated immediately.
Professor Marc Bonten, ECRAID-Baseht in the Netherlands.
“The clinical evaluation of new antibiotics is extremely challenging because trials are on patients with acute infections that must be treated immediately,” Bonten said.
This means there is little time for doctors to enrol patients in regular trials for new antibiotics. But a series of so-called perpetual observational studies conducted by the network could help address these time constraints.
These clinical studies, which enrol patients on a perpetual basis, collect data on antimicrobial-resistant bacterial infections in hospitals. They include patient risk factors, type of infection, bacteria involved, treatments used and patient outcomes.
“These observational data will allow epidemiological analysis, but the main goal is to create an infrastructure that will help us to do clinical trials more efficiently,” Bonten said.
The studies are carrying out many of the processes needed for clinical trials, such as enrolling patients and collecting appropriate data.
This means that in the future, trials of new antibiotics and treatment combinations can plug into the network without having to start from scratch. In addition, they will also have background epidemiological data to compare their results against.
“The goal is to deliver and create an infrastructure in which randomised controlled trials can be embedded very efficiently,” Bonten said.
“So, for any new antibiotic in the field of ventilator-associated pneumonia, complicated urinary tract infection or acute respiratory infection, we now have a tested system of hospitals across Europe that can enrol patients for trials.”
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