Correre su quella collina: un'intervista con Carole Ho, Denali Therapeutics / Running Up That Hill: An Interview with Carole Ho, Denali Therapeutics

Correre su quella collina: un'intervista con Carole Ho, Denali Therapeutics / Running Up That Hill: An Interview with Carole Ho, Denali Therapeutics

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Carole Ho, MD PhD, è il direttore sanitario e responsabile dello sviluppo presso Denali Therapeutics a South San Francisco. Neuroscienziata e neurologa clinica di formazione, inizialmente aveva pianificato di diventare chirurgo perché, come dice, le piace "vedere subito l'impatto". Ma dopo il suo primo tirocinio in neurologia, è rimasta agganciata, vedendo l'esigenza insoddisfatta e la mancanza di comprensione scientifica della malattia, così ha scelto di diventare neurologa. Ha svolto un tirocinio presso il Mass General Hospital ed un post-dottorato in ricerca di base con Marc Tessier-Lavigne, PhD, per saperne di più sui disturbi neuroscientifici adatti a nuove terapie.

Dopo sei anni come accademica e neurologa in servizio a Stanford, Ho si è trasferita nell'industria, dove ha trascorso quasi due decenni. Alla Genentech, ha diretto il gruppo di sviluppo clinico iniziale, che comprendeva neuroscienze ed un paio di programmi di immunologia in fase avanzata. Desiderosa di tornare alle sue radici in neurologia, è entrata a far parte di Denali Therapeutics più di nove anni fa.

Durante una recente visita a Washington DC, Ho ha incontrato il direttore editoriale di GEN, Kevin Davies, PhD, per discutere dei progressi e dei piani di Denali in vista del suo decimo anniversario. 

GEN: Carole, come è nato Denali e quali erano gli obiettivi dell'azienda?

Carole Ho: Quando Denali è stata fondata circa nove anni fa, mi sono unita prima che avessimo una organizzazione clinica. Abbiamo creato una strategia per sviluppare sia la nostra piattaforma di veicoli di trasporto per molecole di grandi dimensioni sia per far avanzare una serie di promettenti programmi di piccole molecole nella clinica. Sono entusiasta di dire che è stato molto produttivo. Abbiamo trasferito 11 programmi nella clinica ed abbiamo diversi programmi nella clinica che utilizzano la nostra tecnologia di veicoli di trasporto, che consente alle terapie proteiche di grandi molecole ed agli oligonucleotidi antisenso (ASO) di attraversare la barriera ematoencefalica senza richiedere la somministrazione intratecale.

Durante una recente visita a Washington DC, Ho ha incontrato il direttore editoriale di GEN, Kevin Davies, PhD, per discutere dei progressi e dei piani di Denali in vista del suo decimo anniversario. 

GEN: Carole, come è nato Denali e quali erano gli obiettivi dell'azienda?

Carole Ho: Quando Denali è stata fondata circa nove anni fa, mi sono unita a noi prima che avessimo una pipeline clinica. Abbiamo creato una strategia per sviluppare sia la nostra piattaforma di veicoli di trasporto per molecole di grandi dimensioni sia per far avanzare una serie di promettenti programmi di piccole molecole nella clinica. Sono entusiasta di dire che è stato molto produttivo. Abbiamo trasferito 11 programmi nella clinica e abbiamo diversi programmi nella clinica che utilizzano la nostra tecnologia di veicoli di trasporto, che consente alle terapie proteiche di grandi molecole e agli oligonucleotidi antisenso (ASO) di attraversare la barriera ematoencefalica senza richiedere la somministrazione intratecali.

I co-fondatori dell'azienda erano [l'ex presidente della Stanford University] Marc Tessier-Lavigne, PhD, [CEO] Ryan Watts, PhD, e Alex Schuth [direttore operativo e finanziario]. Abbiamo lavorato a stretto contatto presso Genentech in diverse mansioni: io nel settore clinico, Ryan nel settore della ricerca, Alex nello sviluppo aziendale. La tempistica del lancio dell'azienda rifletteva il fatto che la comprensione del rischio genetico in neuroscienza era avanzata ad un livello in cui erano stati identificati molteplici nuovi obiettivi che potevano essere rilevanti nell'affrontare la biologia delle malattie. La sensazione era che questo fosse il momento giusto per creare un'azienda focalizzata sulle neuroscienze e sfruttare la tecnologia che avevamo pianificato di sviluppare: il veicolo di trasporto di grandi molecole. Ora abbiamo la convalida clinica del veicolo di trasporto di grandi molecole e la capacità di far passare le terapie attraverso la [barriera ematoencefalica] BBB utilizzando questa tecnologia.

Negli ultimi 10-20 anni, l'arena delle neuroscienze è stata una collina su cui sono morte molte grandi aziende farmaceutiche. Cosa ha dato a Denali la sicurezza che forse avevi un approccio od una tecnologia che altri non avevano?

Avevamo fiducia nella creazione di un'azienda di neuroscienze in parte perché la genetica stava identificando molte nuove opportunità. Ed eravamo fiduciosi nella nostra capacità di generare proprietà intellettuale attorno ad una piattaforma di trasporto di molecole di grandi dimensioni che avrebbe portato la terapia attraverso la BBB. Uno degli scienziati fondatori e sviluppatori di farmaci, Ryan Watts, è stato il pioniere del lavoro di somministrazione della BBB presso Genentech. Ci si rese conto che c'erano alcune potenziali passività nel lavoro pubblicato che potevano essere migliorate. Denali è stato costruito sulla promessa che avremmo potuto sviluppare una piattaforma migliore. Ed è esattamente ciò che abbiamo fatto.

Da dove deriva il nome dell'azienda?

Il nome riflette l'immensa sfida di affrontare le malattie neurologiche. Hai parlato della neuroscienza come di una collina su cui alcuni sono morti! Bene, questa è una montagna che stiamo scalando: il Denali è la vetta più alta del Nord America. Riflette i nostri valori e la nostra missione: questo è un duro lavoro e dobbiamo impegnarci.

Per avere successo, dovevamo concentrarci. In Genentech, la neuroscienza era solo una delle cose in un ampio portafoglio che gestivo, che includeva tutto ciò che non fosse oncologia. In aree di malattie come l'asma e la reumatologia, dove sono stati utilizzati più e più volte test ed obiettivi di successo, il rischio è molto più basso. In una grande azienda, la neurologia viene spesso declassata, perché in termini di costi per la successiva milestone e probabilità di successo, il rischio è molto più alto che in altre aree di malattie. La nostra ipotesi [in Denali] era che se fossimo riusciti a costruire un'azienda focalizzata sulle malattie neurologiche, avremmo potuto avere successo e non essere distratti da altre aree.

Cosa possono fare le molecole grandi nel cervello che le molecole piccole non riescono a fare?

Quando abbiamo fondato l'azienda, i principi per far passare piccole molecole attraverso la barriera ematoencefalica, ad esempio la regola dei cinque di Lipinski, erano ben noti. Denali ha generato con successo promettenti terapie a base di piccole molecole e le ha portate alla clinica ed allo sviluppo in fase avanzata, tra cui un inibitore LRRK2 per il morbo di Parkinson. Abbiamo anche portato avanti un inibitore RIPK centralmente attivo negli studi sulla sclerosi multipla e sulla sclerosi laterale amiotrofica (SLA), che purtroppo hanno fallito. Abbiamo anche portato avanti un attivatore EIF2B a piccola molecola per la SLA che è attualmente in fase II.

Le terapie a piccole molecole possono attraversare la barriera ematoencefalica, ma potrebbero non essere precise nel targeting ed avere maggiori effetti off-target. E ci sono alcuni target, ad esempio l'accumulo cerebrale di tau o amiloide, che non sono adatti ad un approccio a piccole molecole. Volevamo andare contro le malattie neurodegenerative con la capacità di essere flessibili in termini di modalità terapeutica utilizzata. Dall'anno scorso, grazie alla convalida della nostra piattaforma di veicoli di trasporto a grandi molecole, abbiamo concentrato i nostri sforzi nello sviluppo di programmi abilitati da veicoli di trasporto. Abbiamo scorporato il nostro portafoglio preclinico di piccole molecole all'inizio di quest'anno.

Stiamo ancora portando avanti i nostri programmi clinici sulle piccole molecole, ma il nostro obiettivo principale si è spostato sull'espansione del nostro portafoglio di veicoli di trasporto e grandi molecole, dove deteniamo un netto vantaggio competitivo.

Stai tracciando delle linee guida per tecnologie come la terapia genica o l'editing genetico?

Per niente. Al momento, questo non è stato un obiettivo specifico al Denali, in gran parte perché c'è ancora tecnologia che deve essere sviluppata per far passare, ad esempio, i macchinari per l'editing genetico attraverso la barriera emato-encefalica. Ma è qualcosa a cui siamo sicuramente interessati per il futuro.

Sono ovviamente molto interessato all'editing genetico ed alla terapia genica, essendo nel consiglio di amministrazione di una società di editing di base [Beam Therapeutics]. Ma in particolare nelle malattie neurologiche, ci sono sfide aggiuntive rispetto ad altre aree di malattia per quanto riguarda la somministrazione al cervello. Mentre la terapia genica è entusiasmante ed alcune terapie nelle indicazioni neuroscientifiche sono in clinica, la durata della risposta è ancora un problema e la tollerabilità è ancora un problema. A Denali, abbiamo sviluppato una tecnologia per consentire alle terapie a grandi molecole, come enzimi, anticorpi ed oligonucleotidi, di attraversare la barriera ematoencefalica. Nel breve termine, questa sarà una tecnologia molto importante per affrontare le malattie del cervello, finché non avremo le terapie geniche che hanno la sicurezza, la tollerabilità e la durata per un beneficio a lungo termine.

Quali sono queste grandi molecole ed i loro obiettivi sui quali state riscontrando successo?

La piattaforma del veicolo di trasporto modifica la porzione Fc di un anticorpo e progetta un sito di legame che si lega a un normale meccanismo di trasporto nel cervello che trasporta il ferro attraverso il cervello. Il cervello ha bisogno di ferro ed abbiamo essenzialmente utilizzato quel meccanismo di trasporto per agganciare il nostro carico terapeutico. Ci sono diversi sapori, per così dire, in cui possiamo prendere quella porzione Fc di un anticorpo e coniugarla ad un enzima, ad esempio. Questi programmi enzimatici sono i principali programmi clinici in cui abbiamo convalidato questa tecnologia. Oligonucleotidi antisenso, anticorpi e proteine ​​sono le altre versioni della piattaforma che consentono la somministrazione di queste modalità terapeutiche attraverso la barriera emato-encefalica.

Inizialmente, Denali era molto concentrata sulle malattie neurodegenerative dell'adulto. Grazie alla comprensione della genetica delle malattie nel morbo di Parkinson, ci siamo molto interessati all'importanza del lisosoma, un organello cellulare, nella patologia della malattia. Abbiamo imparato molto sulla biologia lisosomiale nel nostro lavoro sul morbo di Parkinson e, mentre sviluppavamo la tecnologia dei veicoli di trasporto di Denali, abbiamo riconosciuto che la sostituzione enzimatica per le malattie da accumulo lisosomiale poteva essere un approccio per convalidare questa tecnologia in una malattia monogenica e quindi ottenere una prova di concetto con questa tecnologia di piattaforma. Quindi siamo entrati nel campo delle malattie rare da accumulo lisosomiale.

Ci siamo concentrati su obiettivi genetici a causa della maggiore probabilità di successo. Nelle malattie da accumulo lisosomiale, i pazienti sono privi o hanno un enzima difettoso che scompone un glicosaminoglicano. Quando quel substrato si accumula, segue una disfunzione gliale neuronale, che causa una malattia pediatrica simile all'Alzheimer nel cervello. Il campo delle malattie rare ha avuto molto successo nel generare terapie di sostituzione enzimatica, ma queste terapie non attraversano la barriera ematoencefalica. Questi bambini vivono più a lungo, ma per quelle malattie da accumulo lisosomiale che hanno manifestazioni cerebrali, la necessità medica insoddisfatta e la morbilità e persino il contributo significativo alla mortalità sono ora la malattia del SNC.

Abbiamo deciso di utilizzare la nostra tecnologia di veicoli di trasporto per ottenere prima la prova di concetto in queste malattie. Le due malattie che stiamo studiando in clinica sono disturbi MPS (mucopolisaccaridosi), una famiglia di disturbi in cui manca uno degli enzimi che scompone i glicosamminoglicani. Il primo programma che abbiamo portato avanti in clinica è stato per la nostra malattia di Hunter (MPS II). Nelle prime quattro settimane dopo la somministrazione, abbiamo misurato i livelli di questo substrato accumulato nel liquido cerebrospinale (CSF), che è molto alto in questi pazienti e contribuisce alla malattia cerebrale. L'abbiamo misurato a cinque settimane, dopo la somministrazione per quattro settimane, ed abbiamo normalizzato questi livelli nell'80% dei pazienti. Ci siamo resi conto che non solo potevamo far attraversare questa molecola alla barriera ematoencefalica, ma che stava anche avendo un'entità di effetto che era davvero molto diversa da qualsiasi cosa avessimo visto nel panorama competitivo.

La MPS II è una rara malattia legata al cromosoma X, quindi colpisce principalmente i maschi. Questi bambini hanno un decorso clinico devastante: si sviluppano normalmente fino all'età di circa due anni, iniziano a camminare, parlare, cantare e poi iniziano a perdere queste tappe dello sviluppo. Generalmente si presentano all'attenzione medica a causa dell'accumulo periferico di substrati tossici. Alcuni presentano organomegalia, frequenti infezioni alle orecchie od infezioni respiratorie e poi successivamente presentano una malattia cerebrale.

Abbiamo uno studio di fase I/II in corso open-label che la FDA ha concordato possa essere archiviato per supportare l'approvazione accelerata. Abbiamo in programma di archiviare [nel 2025] per l'approvazione accelerata. Inoltre, abbiamo uno studio randomizzato fondamentale di fase II/III che confronta il nostro trattamento con lo standard di cura che è quasi completamente arruolato e supporterebbe la conversione all'approvazione completa. Questo progresso nella clinica non è solo una convalida della piattaforma, ma ci consente anche di archiviare questo pacchetto di dati per l'approvazione normativa, generando in definitiva un impatto significativo per i pazienti.

Quali altri programmi in cantiere ti entusiasmano particolarmente?

Abbiamo anche un programma MPS IIIA con la nostra seconda terapia enzimatica coniugata al Transport Vehicle per la sindrome di Sanfilippo, che segue di circa 18-24 mesi il nostro programma MPS II, utilizzando la stessa tecnologia e gli stessi biomarcatori, con il nostro programma MPS II che apre la strada al successo di questo programma. Continueremo a sviluppare il nostro portafoglio di malattie rare, ma con questa prova di concetto, vogliamo affrontare il Denali Mountain, l'elevata necessità medica insoddisfatta nelle indicazioni neurodegenerative adulte più ampie. Abbiamo una serie di programmi che si stanno muovendo verso la presentazione IND che utilizzano l'approccio del veicolo di trasporto (TV).

Abbiamo un programma di veicoli di trasporto di anticorpi amiloidi (ATV) e stiamo anche utilizzando oligonucleotidi antisenso con il veicolo di trasporto di oligonucleotidi (OTV) per affrontare la tau, entrambi i programmi affrontano il morbo di Alzheimer. Stiamo anche esaminando altre malattie genetiche che hanno un potenziale impatto su malattie con indicazioni più ampie. Ad esempio, per GBA, uno dei fattori di rischio genetici più comuni nel morbo di Parkinson, stiamo sviluppando una terapia che ripristinerà G-case, l'enzima carente nel morbo di Parkinson ed una malattia da accumulo chiamata morbo di Gaucher.

Il campo della malattia di Alzheimer si è evoluto molto negli ultimi dieci anni. È stato emozionante vedere le terapie anti-amiloide (non penetranti nel cervello) attualmente in fase di sviluppo ed ora approvate. Lecanemab (Eisai/Biogen) è approvato e donanemab (Eli Lilly) è approvato. Questi programmi hanno raggiunto la prova di concetto che la riduzione dell'amiloide è associata ad un beneficio clinico statisticamente significativo. Prima di questi successi, ci si chiedeva: " L'ipotesi dell'amiloide è morta ?" perché c'erano stati così tanti fallimenti. Il progresso incrementale è fondamentale per una base su cui costruire e migliorare. Ora c'è un'associazione tra la riduzione dell'amiloide ed il beneficio clinico, ma c'è ancora spazio per miglioramenti. Il beneficio clinico è modesto: lo paragono agli inibitori della colinesterasi, che hanno un cambiamento di circa 2-3 punti su una scala che esamina la cognizione. Vediamo un livello di cambiamento simile con queste terapie recentemente approvate, ma poiché queste terapie modificatrici della malattia affrontano la patologia sottostante della malattia, ci aspettiamo che nel tempo ci sarà un beneficio clinico maggiore. Non è una terapia sintomatica, ma è comunque un beneficio modesto e quindi c'è molto spazio per migliorare.

Abilitare una terapia anti-amiloide ad attraversare la BBB potrebbe potenzialmente avere una cinetica di riduzione dell'amiloide più rapida e anche migliorare il profilo di tollerabilità rispetto all'edema vasogenico od alle anomalie di imaging correlate all'amiloide. Può essere difficile nella pratica monitorare alcune delle passività correlate alla sicurezza di questi programmi. La nostra piattaforma di veicoli di trasporto anti-amiloide è progettata per migliorare il profilo di sicurezza oltre all'efficacia.

Riteniamo che la terapia combinata sarà probabilmente necessaria in futuro per consentire un impatto clinicamente differenziato. Stiamo pensando molto allo sviluppo di un portafoglio di terapie per la malattia di Alzheimer che sarebbero poi adatte alle combinazioni.

State collaborando con qualche grande partner farmaceutico?

Il nostro successo è stato in gran parte reso possibile dalla partnership con grandi aziende farmaceutiche, in modo da avere il capitale e le risorse per far crescere l'azienda come abbiamo fatto per oltre nove anni. Il nostro programma LRRK2 per la malattia di Parkinson è in partnership con Biogen. Il nostro inibitore RIPK è in partnership con Sanofi. Abbiamo avuto partnership iniziali con Takeda con la nostra piattaforma di veicoli di trasporto per un programma terapeutico TREM2 ed anche un programma di sostituzione della progranulina abilitato per veicoli di trasporto che sostituisce una proteina difettosa chiamata progranulina che è un rischio genetico nella demenza del lobo temporale frontale. Tale programma è attualmente in fase I/II.

In che misura Denali considera l'intelligenza artificiale come un modo per trasformare le sue iniziative di ricerca sui farmaci?

Ci sono molti modi in cui l'IA verrà applicata all'intero spettro dello sviluppo dei farmaci, dalla scoperta fino a come otteniamo l'approvazione delle molecole. Stiamo ancora esplorando questo aspetto, ma riteniamo assolutamente necessario abbracciare [l'IA] per avere successo in futuro. Per quanto riguarda la scoperta dei farmaci, stiamo valutando l'utilizzo dell'IA per identificare modi più precisi e rapidi per identificare potenziali obiettivi terapeutici e ridurre il tempo di screening per potenziali terapie. Per quanto riguarda lo sviluppo, stiamo pensando a come utilizzare l'IA per riunire le grandi quantità di informazioni necessarie per riassumere i documenti da archiviare. Stiamo esplorando molte aree, ma è probabilmente troppo presto per darvi dettagli su cosa faremo.

Quali sono alcuni traguardi specifici che tu ed il team esecutivo di Denali intendete raggiungere nel 2025?

Una delle più grandi pietre miliari del 2025 sarà la richiesta di approvazione per il nostro primo programma che utilizza questa tecnologia di veicoli di trasporto in MPS II. Un'approvazione convaliderà ampiamente la tecnologia e metterà in evidenza che ci sono differenze in questa tecnologia rispetto ad altre tecnologie di veicoli di trasporto che sono in fase di sviluppo. Per il programma che segue il nostro programma MPSII nella malattia correlata MPS IIIA, abbiamo ottenuto la prova di concetto clinica e non vediamo l'ora di generare ulteriori dati clinici nel 2025 per supportare l'approvazione accelerata per quel programma.

Infine, ci aspettiamo di progredire nei nostri programmi "Peak 2" nel 2025, non ancora in fase clinica, per sfruttare questa tecnologia per indicazioni più ampie come il morbo di Alzheimer, il morbo di Parkinson ed altre malattie rare.

ENGLISH

Carole Ho, MD PhD, is the chief medical officer and head of development at Denali Therapeutics in South San Francisco. A neuroscientist and clinical neurologist by training, she originally planned to be a surgeon because, as she says, she likes to “see impact right away.” But after her first neurology rotation, she was hooked, seeing the unmet need and the lack of scientific understanding of disease, so she opted to become a neurologist. She did a residency at Mass General Hospital and a postdoc in basic research with Marc Tessier-Lavigne, PhD, to learn more about neuroscientific disorders amenable to novel therapies.

After six years as an academic and an attending neurologist at Stanford, Ho moved to industry, where she has spent almost two decades. At Genentech, she headed the early clinical development group, including neuroscience and a pair of late-stage immunology programs. Eager to return to her roots in neurology, she joined Denali Therapeutics more than nine years ago.

On a recent visit to Washington DC, Ho sat down with GEN editorial director Kevin Davies, PhD, to discuss Denali’s progress and plans as it approaches its tenth anniversary. 

GEN: Carole, how did Denali get off the ground and what were the company’s objectives?

Carole Ho: When Denali was founded about nine years ago, I joined early before we had a clinical pipeline. We created a strategy to develop both our transport vehicle platform for large molecules as well as advance a number of promising small-molecule programs into the clinic. I’m thrilled to say it’s been very productive. We’ve moved 11 programs into the clinic, and we have several programs in the clinic using our transport vehicle technology, which enables large-molecule protein therapeutics and anti-sense oligonucleotides (ASOs) to get across the blood-brain barrier without requiring intrathecal delivery.

The company’s co-founders were [former Stanford University president] Marc Tessier-Lavigne, PhD, [CEO] Ryan Watts, PhD, and Alex Schuth [chief operating and financial officer]. We worked together closely at Genentech in different capacities—me on the clinical side, Ryan on the research side, Alex on business development. The timing of the launch of the company reflected the fact that the understanding of genetic risk in neuroscience had advanced to a level where multiple new targets were identified that could be relevant in addressing disease biology. The feeling was that this was the right time to create a neuroscience-focused company and leverage the technology that we planned to develop—the large molecule transport vehicle. We now have clinical validation of the large molecule transport vehicle and the ability to get therapeutics across the [blood brain barrier] BBB using this technology.

Over the past 10–20 years, the neuroscience arena has been a hill that many big pharma companies have died on. What gave Denali the confidence that maybe you had an approach or a technology that others didn’t?

We had confidence in building a neuroscience company in part because genetics was identifying many new opportunities. And we were confident in our ability to generate intellectual property around a large molecule transport platform that would get therapeutics across the BBB. One of the founding scientists and drug developers, Ryan Watts, pioneered BBB delivery work at Genentech. There was a realization that there were certain potential liabilities in the published work that could be improved upon. Denali was built on the promise that we could develop a better platform. That’s exactly what we did.

Where did the company’s name come from?

The name reflects the immense challenge of addressing neurologic disease. You referred to neuroscience as a hill that some have died on! Well, this is a mountain that we are climbing—Denali is the highest peak in North America. It reflects our values and our mission—this is hard work and we have to be committed.

To be successful, we had to focus. At Genentech, neuroscience was only one of the things in a large portfolio that I managed, which included everything outside of oncology. In disease areas like asthma and rheumatology, where successful trials and endpoints have been used over and over, the risk is much lower. In a large company, neuro often gets deprioritized, because in terms of cost to next milestone and likelihood of success, the risk is much higher than in other disease areas. Our hypothesis [at Denali] was that if we can build a company focused on neurologic diseases, we could be successful and not be distracted by other areas.

What can large molecules do in the brain that small molecules can’t?

When we started the company, the principles of getting small molecules across the blood-brain barrier, for example, the Lipinski Rule-of-Five, were well known. Denali successfully generated promising small molecule therapeutics and advanced these to the clinic and late-stage development, including an LRRK2 inhibitor for Parkinson’s disease. We also advanced a centrally active RIPK inhibitor into studies in multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis (ALS), which unfortunately have failed. We also advanced a small-molecule EIF2B activator for ALS that’s currently in Phase II.

Small molecule therapeutics can cross the blood brain barrier, but they may lack precision in targeting and may have greater off-target effects. And there are certain targets, for example, brain accumulation of tau or amyloid, that are not amenable to a small-molecule approach. We wanted to go after neurodegenerative disease with the ability to be flexible in terms of the therapeutic modality used. As of last year, because of the validation of our large molecule transport vehicle platform, we have now focused our efforts in development for transport vehicle-enabled programs. We spun out our preclinical small-molecule portfolio earlier this year.

We’re still moving our clinical-stage small-molecule programs forward, but our primary focus has shifted to expanding our transport vehicle, large-molecule portfolio, where we hold a distinct competitive advantage.

Are you drawing any guard rails around technologies like gene therapy or gene editing?

Not at all. Right now, this has not been a dedicated focus at Denali largely because there is still technology that needs to be evolved to get, for example, gene editing machinery across the blood-brain barrier. But that’s something we’re certainly interested in for the future.

I’m obviously very interested in gene editing and gene therapy, sitting on the board of a base editing company [Beam Therapeutics]. But particularly in neurologic disease, there are additional challenges compared to other disease areas with respect to delivery to the brain. While gene therapy is exciting and a few therapeutics in neuroscience indications are in the clinic, durability of response is still an issue and tolerability is still an issue. At Denali, we have developed technology to enable large molecule therapeutics, such as enzymes, antibodies and oligonucleotides, to cross the BBB. In the near term, this is going to be very important technology to address diseases of the brain, until we have the gene therapies that have the safety, tolerability, and durability for long-term benefit.

What are these large molecules and their targets where you’re seeing success?

The transport vehicle platform modifies the Fc portion of an antibody and engineers a binding site that binds to a normal transporter mechanism in the brain that gets iron across the brain. The brain needs iron, and we have essentially utilized that transport mechanism to hitchhike our therapeutic cargo. There are a number of flavors, so to speak, where we can take that Fc portion of an antibody and conjugate it to an enzyme, for example. These enzyme programs are the lead clinical programs where we’ve validated this technology. Antisense oligonucleotides, antibodies and proteins are the other versions of the platform that enable delivery of these therapeutic modalities across the blood-brain barrier.

Initially, Denali was very focused on adult neurodegenerative disease. Through understanding disease genetics in Parkinson’s disease, we became very interested in the importance of the lysosome, a cellular organelle, in the pathology of the disease. We learned a lot about lysosomal biology in our work on Parkinson’s disease, and as we were developing Denali’s transport vehicle technology, we recognized that enzyme replacement for lysosomal storage diseases could be an approach to validate this technology in a monogenic disease and therefore get proof-of-concept with this platform technology. So we entered the rare disease lysosomal storage disease field.

We’ve been focused on genetic targets because of the increased probability of success. In lysosomal storage diseases, patients are missing or have a defective enzyme that breaks down a glycosaminoglycan. When that substrate accumulates, neuronal glial dysfunction follows, which causes a pediatric Alzheimer’s-like disease in the brain. The field of rare disease has been very successful in generating enzyme replacement therapies, but those therapies don’t cross the BBB. These children are living longer, but for those lysosomal storage diseases that have brain manifestations, the unmet medical need and the morbidity and even significant contribution to the mortality is now the CNS disease.

We decided to use our transport vehicle technology to achieve proof-of-concept first in these diseases. The two diseases that we’re studying in the clinic are MPS (mucopolysaccharidosis) disorders—a family of disorders that are missing one of the enzymes that breaks down glycosaminoglycans. The first program we advanced into the clinic was for our Hunter disease (MPS II). In the first four weeks after dosing, we measured cerebrospinal fluid (CSF) levels of this accumulated substrate, which is very high in these patients and contributes to brain disease. We measured it at five weeks, after dosing for four weeks, and we normalized these levels in 80% of patients. We realized that not only could we get this molecule across the blood-brain barrier but also it was having a magnitude of effect that was really very different than anything that we had seen on the competitive landscape.

MPS II is a rare X-linked disease, so it primarily affects boys. These children have a devastating clinical course—they develop normally until the age of about two, they start to walk, talk, sing, and then they start to lose these developmental milestones. They generally present to medical attention because of the peripheral accumulation of the toxic substrates. Some present with organomegaly, frequent ear infections or respiratory infections, and then subsequently present with brain disease.

We have an ongoing open-label phase I/II study that the FDA has agreed can be filed to support accelerated approval. We plan to file [in 2025] for accelerated approval. In addition, we have a pivotal phase II/III randomized study comparing our treatment to standard of care that is nearly fully enrolled and would support conversion to full approval. This progress in the clinic is not only a validation of the platform but also enables us to file this data package for regulatory approval, ultimately driving meaningful impact for patients.

What other programs in the pipeline are you particularly excited about?

We also have an MPS IIIA program with our second enzyme therapy conjugated to the Transport Vehicle for Sanfilippo syndrome, following about 18–24 months behind our MPS II program, using the same technology and same biomarkers, with our MPS II program paving the way for this program’s success. We are going to continue to build on our rare disease portfolio, but with this proof-of-concept, we want to address the Denali Mountain— the high unmet medical need in larger adult neurodegenerative indications. We have a number of programs that are moving towards IND filing that utilize the transport vehicle (TV) approach.

We have an amyloid antibody transport vehicle program (ATV) and we’re also using antisense oligonucleotides with the oligonucleotide transport vehicle (OTV) to address tau, both of those programs addressing Alzheimer’s disease. We’re also looking at other genetic diseases that have potential impact in larger indication diseases. For example, for GBA, one of the most common genetic risk factors in Parkinson’s disease, we’re developing a therapeutic that will restore G-case, the enzyme deficient in Parkinson’s disease and a storage disease called Gaucher’s disease.

The Alzheimer’s disease field has very much evolved over the past decade. It has been exciting to see the (non-brain-penetrant) anti-amyloid therapies currently being developed and now are approved. Lecanemab (Eisai/Biogen) is approved and donanemab (Eli Lilly) is approved. These programs have achieved proof-of-concept that lowering amyloid is associated with statistically significant clinical benefit. Prior to these successes, there were questions asked: “Is the amyloid hypothesis amyloid hypothesis dead?” because there had been so many failures. Incremental progress is critical for a foundation on which to build and improve. There is an association now between amyloid reduction and clinical benefit, but there is still room for improvement. The clinical benefit is modest—I compare it to cholinesterase inhibitors, which have about a 2–3 point change on a scale looking at cognition. We see a similar level of change with these recently approved therapeutics, but because these disease modifying therapeutics address the underlying pathology of the disease, we expect over time there would be a greater clinical benefit. It’s not a symptomatic therapy, but it’s still a modest benefit and so there’s a lot of room to improve.

Enabling an anti-amyloid therapy to cross the BBB could potentially have more rapid kinetics of reduction of amyloid and also improve the tolerability profile with respect to vasogenic edema or amyloid-related imaging abnormalities. It can be challenging in practice to monitor some of the safety-related liabilities of these programs. Our anti-amyloid transport vehicle platform is designed to improve upon the safety profile in addition to efficacy.

We believe that combination therapy is likely going to be necessary in the future to enable a clinically differentiated impact. We’re very much thinking about developing a portfolio of Alzheimer’s disease therapeutics that would then be amenable to combinations.

Are you working with any big pharma partners?

Our success has been very much enabled by partnering with large pharma so that we have the capital and resources to grow the company as we have over nine years. Our LRRK2 Parkinson’s disease program is partnered with Biogen. Our RIPK inhibitor was partnered with Sanofi. We have had early partnerships with Takeda with our transport vehicle platform for a TREM2 therapeutic and also a transport-vehicle enabled progranulin replacement program which replaces a defective protein called progranulin that is a genetic risk in frontal temporal lobe dementia. That program is currently in phase I/II.

To what extent is Denali looking at AI as a way to transform its drug discovery initiatives?

There are many ways that AI is going to be applied to the whole drug development spectrum from discovery all the way to how we get molecules approved. We’re still exploring that, but we absolutely feel it’s necessary to embrace [AI] to be successful in the future. On the drug discovery side, we’re looking at using AI to identify more precise and more rapid ways to identify potential therapeutic targets and to reduce the time to screen for potential therapeutics. On the development side, we’re thinking about how to use AI to pull together the vast amounts of information that are required to summarize in documents for filing. We’re exploring many areas, but it’s probably too early for me to give you specifics on what we’re going to do.

What are some specific milestones that you and the Denali executive team has its eyes on in 2025?

One of the biggest milestones in 2025 will be filing for approval for our first program that uses this transport vehicle technology in MPS II. An approval will very much validate the technology and highlight that there are differences in this technology versus other transport vehicle technologies that are being developed. For the program that’s following our MPSII program in the related disease MPS IIIA, we have achieved clinical proof-of-concept and look forward to generating additional clinical data in 2025 to support accelerated approval for that program.

Finally, we look forward to progress on our “Peak 2” programs in 2025, still not in the clinic yet, to leverage this technology for broader indications like Alzheimer’s disease, Parkinson’s disease, and other rare diseases.

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/running-up-that-hill-an-interview-with-carole-ho-denali-therapeutics/