Principali tendenze nella terapia cellulare e genica / Major Trends in Cell and Gene Therapy
Principali tendenze nella terapia cellulare e genica / Major Trends in Cell and Gene Therapy
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
In qualità di CSO per la medicina genomica presso Cytiva, ho numerose interazioni con i nostri clienti e partecipo a molti eventi scientifici e di settore. È fantastico poter avere un'esposizione diretta a ciò che sta accadendo nel nostro settore. Mentre guardo al 2025, ci sono cinque grandi tendenze per la medicina genomica.
Standardizzazione delle piattaforme e maggiore condivisione delle conoscenze per accelerare lo sviluppo di terapie per le malattie rare
C'è molta discussione nel settore biofarmaceutico sulla creazione di piattaforme di produzione standard per consentire lo sviluppo di terapie per il trattamento di malattie rare ed ultra-rare. Per definizione, relativamente pochi pazienti convivono con queste malattie rispetto ad altre malattie. La standardizzazione e l'industrializzazione di una piattaforma per le terapie geniche consentirebbero agli enti normativi di accelerare il processo di approvazione perché ci sarebbero standard e parametri chiave per la pre-valutazione. Abbiamo visto come la collaborazione tra settore ed enti normativi ha contribuito ad accelerare in modo sicuro l'approvazione dei vaccini a mRNA e ha contribuito a porre fine alla pandemia di COVID-19.
Il programma di designazione della piattaforma tecnologica della FDA (attualmente delineato in una bozza di documento guida) è stato progettato per contribuire a raggiungere i seguenti obiettivi:
• Semplificare il processo di sviluppo ed approvazione delle terapie utilizzando tecnologie di piattaforma ben caratterizzate.
• Ridurre i rischi associati all'aumento e alla riduzione dei processi e ai trasferimenti tecnologici.
• Ridurre sia i tempi che i costi associati all'immissione sul mercato di terapie innovative sfruttando i dati e le metodologie esistenti.
Se questi obiettivi saranno raggiunti, ciò potrebbe anche accelerare la disponibilità di trattamenti avanzati per pazienti con esigenze mediche insoddisfatte, guidando un rapido progresso nel campo della medicina genomica. Che grande potenziale risultato per i pazienti!
Anche per le tecnologie non idonee alla designazione di tecnologia di piattaforma, gli sviluppatori devono continuare a sfruttare e condividere le conoscenze pregresse per accelerare la produzione e lo sviluppo delle formulazioni e per dimostrare la solidità delle operazioni unitarie.
Il 2025 sarà un altro grande anno per la terapia genica
La scienza ha dimostrato che le terapie geniche sono trattamenti efficaci e hanno dato speranza ai pazienti ed alle loro famiglie che vivono con malattie debilitanti. Ad oggi, ci sono 2.041 potenziali terapie basate sui geni in varie fasi di sviluppo clinico.
Per aumentare l'accesso alle terapie geniche, dobbiamo continuare a migliorarne la sicurezza, l'efficacia ed il rapporto costi-efficacia. Per raggiungere questi obiettivi è necessario concentrarsi in modo mirato sull'ottimizzazione dei sistemi di somministrazione, dei target di payload e della producibilità. Sebbene i virus siano comprovati e possano essere un sistema di somministrazione efficace per specifiche esigenze di terapia genica, sono complessi e costosi da produrre.
L'emergere di nuovi sistemi di linee cellulari per la produzione di AAV, come linee di confezionamento e di produzione, offre il potenziale per una maggiore robustezza del processo e una riduzione dei costi. Poiché le linee cellulari stabili non necessitano della fase di trasfezione, ciò riduce i costi associati a quella parte del processo di sviluppo. Le linee cellulari stabili creano anche una maggiore coerenza riducendo la variabilità da lotto a lotto. Come nel caso degli mAb, queste linee cellulari possono essere ulteriormente ingegnerizzate per migliorare l'efficienza del confezionamento, la produttività e, potenzialmente, la potenza.
L'applicazione clinica delle nanoparticelle lipidiche (LNP) è destinata ad espandersi grazie al loro potenziale per un targeting preciso, nonché alla loro producibilità e scalabilità. Se combinate con strumenti di editing genetico, le LNP offrono il potenziale per ampliare la loro applicazione sia in vivo che in ex vivo. Anche l'intensificazione dei processi è una leva che deve essere tirata per tutte queste modalità, al fine di rendere i processi più snelli ed efficienti. Dobbiamo continuare a investire e ricercare modi per ridurre i costi associati alla produzione di terapie geniche.
Ampliamento dell'applicazione delle terapie con cellule CAR T
Le terapie con cellule CAR T hanno dimostrato di essere trattamenti efficaci e credo che ci sarà un maggiore utilizzo di queste terapie per i tumori ematopoietici nel 2025. Sono in corso molti studi clinici a livello globale per scoprire se possono essere efficaci per i tumori solidi e le malattie autoimmuni. Ora è possibile immaginare un mondo in cui un paziente potrebbe curare la propria malattia autoimmune usando le proprie cellule o persino cellule di donatori sani. Ciò rappresenterebbe davvero una svolta per i pazienti.
Superare le barriere delle malattie difficili da curare, come i tumori solidi, richiede un'ulteriore ottimizzazione delle terapie con cellule CAR T. Gli sforzi attuali sono sempre più focalizzati sulla progettazione delle cellule T per migliorarne la sicurezza e l'efficacia. Utilizzando strumenti di editing genetico efficienti come CRISPR-Cas9, le cellule T possono essere progettate per mostrare miglioramenti significativi in vari aspetti, tra cui potenza, tossicità e compatibilità immunitaria. In questo contesto, sistemi di somministrazione efficaci sono di fondamentale importanza. Le LNP hanno dimostrato prestazioni superiori in termini di vitalità cellulare e sintonizzabilità del dosaggio genico rispetto all'elettroporazione. La sinergia tra le tecnologie di editing genetico basate sulle LNP e le terapie cellulari è una tendenza che merita molta attenzione nel 2025 e oltre.
La ricerca per trovare la prossima svolta nell'RNA non rallenterà
La ricerca clinica sui vaccini a RNA per le malattie infettive e le applicazioni oncologiche continuerà a ritmo sostenuto nel 2025. Nei laboratori di tutto il mondo, i ricercatori stanno lavorando per sviluppare vaccini personalizzati contro il cancro basati su sequenze di mRNA di neoantigeni di un paziente specifico che sperano possano essere utilizzati come terapia adiuvante. È emozionante pensare che questa sia una possibilità anche per il trattamento del cancro.
Mentre i ricercatori lavorano per sviluppare questi vaccini a mRNA, dobbiamo continuare a collaborare strettamente con loro per sviluppare gli strumenti, le tecnologie ed i servizi che saranno necessari per produrre commercialmente queste terapie.
Imparando dall'esperienza passata della scienza dei CAR-T autologhi che avanza più rapidamente della relativa produzione e delle relative soluzioni, dobbiamo continuare a lavorare per far progredire le tecnologie e le soluzioni di produzione in preparazione di potenziali scoperte nel campo dell'RNA.
L’intelligenza artificiale ha un ruolo da svolgere nel progresso della medicina genomica
Dal Progetto Genoma Umano al progetto ENCODE, alla BRAIN Initiative e all'Atlante delle Cellule Umane (HCA), gli ultimi 30 anni di ricerca hanno generato enormi set di dati che sono la base per la medicina genomica. L'intelligenza artificiale (IA) ha già svolto un ruolo fondamentale nella sintesi e nell'analisi di questi set di dati e ha contribuito a trasformare la nostra comprensione del vasto mondo biologico. L'IA e l'apprendimento automatico hanno consentito ai medici di identificare rapidamente la variazione genetica e di correlare le mutazioni alle malattie genetiche. È davvero sorprendente quanta strada abbiamo fatto nel corso di diversi decenni.
Stiamo ora utilizzando strumenti di intelligenza artificiale e apprendimento automatico per promuovere la scoperta di farmaci, lo sviluppo di processi ed i processi di produzione GMP, e continueranno a svolgere un ruolo fondamentale in questi sforzi. Ad esempio, queste tecnologie vengono utilizzate per formulare potenziali nuove terapie e prevedere interazioni fuori bersaglio che potrebbero avere un impatto sulla sicurezza e l'efficacia. Per i medicinali basati sull'RNA, gli strumenti di intelligenza artificiale possono aiutare a prevedere e progettare la struttura secondaria dell'mRNA per ottimizzare l'espressione proteica, aumentare l'emivita ed eliminare strutture potenzialmente immunogeniche dal medicinale. Nella produzione, l'intelligenza artificiale ha il potenziale per migliorare l'efficienza, ottimizzare i processi, accelerare il rilascio dei lotti e ridurre i costi.
L'intelligenza artificiale sta rapidamente diventando uno strumento importante per il progresso della medicina personalizzata e genomica, in particolare delle terapie basate sugli acidi nucleici. Scienziati e ricercatori hanno più potenziali terapie per le pipeline cliniche che in qualsiasi altro momento della storia.
Sebbene l'intelligenza artificiale e l'apprendimento automatico abbiano svolto un ruolo nel portarci dove siamo oggi, il loro impatto non è ancora stato realizzato nella fase di convalida clinica dello sviluppo dei farmaci. Dobbiamo continuare a lavorare seriamente nel 2025 per sviluppare gli strumenti che consentiranno ai ricercatori di accelerare in modo sicuro la fase di convalida clinica e i processi di produzione affinché i medicinali genomici raggiungano il loro pieno potenziale.
ENGLISH
As the CSO for genomic medicine at Cytiva, I have numerous interactions with our customers, and I attend many scientific and industry events. It’s great to be able to get first-hand exposure to what is happening in our industry. As I look ahead to 2025, there are five big trends for genomic medicine.
Standardizing platforms and more knowledge sharing to accelerate the development of therapeutics for rare diseases
There is a lot of discussion in the biopharma industry about creating standard manufacturing platforms to enable the development of therapies to treat rare and ultra-rare diseases. By definition, relatively few patients live with these diseases compared to other diseases. Standardizing and industrializing a platform for gene therapies would enable regulatory bodies to accelerate the approval process because there would be standards and key parameters for pre-evaluation. We saw how collaboration between industry and regulatory bodies helped to safely accelerate the approval of mRNA vaccines and helped end the COVID-19 pandemic.
The FDA’s platform technology designation program (currently outlined in a draft guidance document) has been designed to help achieve the following goals:
• Streamline the development and approval process for therapies utilizing well-characterized platform technologies.
• Reduce both the time and costs associated with bringing innovative therapies to market by leveraging existing data and methodologies.
• Decrease the risks associated with process scaleup, scaleout, and technology transfers.
If these goals are achieved it may also accelerate the availability of advanced treatments for patients with unmet medical needs, driving rapid progress in the field of genomic medicines. What a great potential outcome for patients!
Even for technologies not eligible for platform technology designation, developers must continue to leverage and share prior knowledge to speed up manufacturing and formulation development, and to demonstrate the robustness of unit operations.
2025 will be another big year for gene therapy
The science has proven that gene therapies are effective treatments, and they have given hope to patients and their families living with debilitating diseases. As of today, there are 2,041 potential gene-based therapies in various stages of clinical development.
To increase access to gene therapies, we must continue to improve their safety, efficacy, and cost-effectiveness. Achieving these goals requires a laser focus on optimizing delivery systems, payload targets, and manufacturability. While viruses are proven and can be an effective delivery system for specific gene therapy needs, they are complex and costly to manufacture.
The emergence of new cell-line systems for AAV manufacturing such as packaging and producer lines brings the potential for increased process robustness and cost reduction. Because stable cell lines do not need the transfection step, this reduces the costs associated with that part of the development process. Stable cell lines also create greater consistency by decreasing the batch-to-batch variability. As is the case with mAbs, these cell lines can be further engineered to improve packaging efficiency, productivity, and—potentially—potency.
The clinical application of lipid nanoparticles (LNPs) is poised to expand due to their potential for precise targeting, as well as their manufacturability and scalability. When combined with gene editing tools, LNPs offer the potential to broaden their application in both in vivo and ex vivo settings. Process intensification is also a lever that needs to be pulled for all these modalities, in order to make the processes leaner and more efficient. We must continue investing and researching ways to reduce the costs associated with the manufacture of gene therapies.
Expanding application for CAR T-cell therapies
CAR T-cell therapies have proven to be effective treatments, and I believe there will be greater use of these therapies for hematopoietic tumors in 2025. There are many clinical trials underway globally to learn if they can be effective for solid tumors and autoimmune diseases. It is now possible to imagine a world where a patient could treat their autoimmune disease using their own cells, or even cells from healthy donors. That would truly be a game-changer for patients.
Overcoming the barriers of hard-to-treat diseases, such as solid tumors, demands further optimization of CAR T-cell therapies. Current efforts are increasingly focused on engineering T cells to improve their safety and efficacy. By utilizing efficient gene editing tools like CRISPR-Cas9, T cells can be engineered to exhibit significant enhancements in various aspects, including potency, toxicity, and immune compatibility. In this context, effective delivery systems are of paramount importance. LNPs have demonstrated superior performance in terms of cell viability and gene dosing tunability compared to electroporation. The synergy between LNP-based gene editing technologies and cell therapies is a trend that warrants close attention in 2025 and beyond.
Research to find the next RNA breakthrough will not slow down
Clinical research for RNA vaccines for infectious diseases and oncologic applications will continue at a rapid pace in 2025. In labs around the world, researchers are working to develop personalized cancer vaccines based on mRNA sequences of neoantigens from a specific patient they hope can be used as an adjuvant therapy. It’s exciting to think that this is even a possibility for cancer treatment.
While researchers are working to develop these mRNA vaccines, we must continue working closely with them to develop the tools, technologies, and services that will be needed to commercially manufacture these therapeutics.
Learning from the past experience of autologous CAR-T science advancing faster than its related manufacturing and solutions, we must continue working to advance the manufacturing technologies and solutions in preparation for potential breakthroughs in the RNA space.
Artificial intelligence has a role to play in the advancement of genomic medicines
From the Human Genome Project to the ENCODE project, the BRAIN Initiative, and the Human Cell Atlas (HCA), the last 30 years of research have generated huge data sets that are the foundation for genomic medicines. Artificial intelligence (AI) has already played a pivotal role in synthesizing and analyzing these data sets and has helped transform our understanding of the broad biological world. AI and machine learning have enabled clinicians to rapidly identify genetic variation and correlate mutations with genetic diseases. It is truly astounding how far we have come over several decades.
We are now using AI and machine learning tools to advance drug discovery, process development, and GMP manufacturing processes, and it will continue to play a critical role in these efforts. For example, these technologies are being used to formulate potential new therapeutics and predict off-target interactions that could impact safety and efficacy. For RNA-based medicines, AI tools can help predict and engineer the mRNA secondary structure to optimize protein expression, increase half-life, and eliminate potentially immunogenic structures from the medicine. In manufacturing, AI has the potential to improve efficiency, optimize processes, speed up batch release, and reduce costs.
AI is quickly becoming an important tool in the advancement of personalized and genomic medicines, particularly nucleic acid-based therapeutics. Scientists and researchers have more potential therapeutics for clinical pipelines than at any other time in history.
While AI and machine learning have played a part in getting us to where we are today, their impact is not yet realized in the clinical validation phase of drug development. We must continue working in earnest in 2025 to develop the tools that will enable researchers to safely accelerate the clinical validation phase and the manufacturing processes in order for genomic medicines to reach their full potential.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/bioprocessing/major-trends-in-cell-and-gene-therapy/
Illustrazione del virus adeno-associato (AAV). La replicazione dell'AAV dipende dalla presenza di un virus helper, come l'adenovirus. Non è noto che gli AAV causino malattie e sono un candidato interessante per le terapie geniche
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