Scoperta di un bersaglio promettente per la terapia della malaria / Uncovering a promising target for malaria therapeutics

Scoperta di un bersaglio promettente per la terapia della malaria / Uncovering a promising target for malaria therapeutics

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Una famiglia di proteine ​​parassite potrebbe rappresentare un nuovo promettente bersaglio per un farmaco contro la malaria.

Oltre 200 milioni di persone contraggono la malaria ogni anno; sebbene siano disponibili trattamenti, la crescente resistenza ai farmaci rimane un problema serio. Ora, i ricercatori del Francis Crick Institute (Londra, Regno Unito) e del Gulbenkian Institute for Molecular Medicine (GIMM; Lisbona, Portogallo) hanno identificato una famiglia di proteine ​​in un parassita che causa la malaria che potrebbe rappresentare un nuovo promettente bersaglio farmacologico, con il potenziale di superare il crescente problema della resistenza ai farmaci.

La malaria è causata da parassiti del genere Plasmodium, che infettano i globuli rossi (RBC) e vengono trasmessi da un ospite all'altro dalle zanzare. Delle 250 specie di Plasmodium conosciute, sei infettano l'uomo, e il P. falciparum è il più letale, causando oltre il 95% dei decessi correlati alla malaria.

Durante un'infezione malarica, il P. falciparum inietta il 10% delle sue proteine ​​nei globuli rossi dell'ospite, inducendoli a rimodellarsi per aderire ai vasi sanguigni ed ad altri globuli rossi, con conseguente formazione di coaguli di sangue. Tra le proteine ​​parassitarie iniettate c'è una famiglia di serina/treonina chinasi note come FIKK.

Alla ricerca di nuovi bersagli farmacologici per superare la crescente resistenza ai farmaci, i ricercatori hanno eseguito analisi genomiche e proteomiche su oltre 2000 campioni di P. falciparum provenienti da persone affette da malaria, scoprendo che 18 su 21 FIKK erano conservati contro mutazioni dannose. Ciò suggerisce che i FIKK svolgono un ruolo essenziale nell'infezione.

Per approfondire il ruolo di ciascuna FIKK, i ricercatori hanno espresso le chinasi nei batteri, rivelando un bersaglio proteico diverso per ciascuna di esse. Sorprendentemente, i ricercatori hanno osservato che una FIKK – FIKK13 – prende di mira e fosforila specificamente l'amminoacido tirosina, un processo che in precedenza si pensava fosse assente nelle specie di Plasmodium.

Utilizzando strumenti computazionali, tra cui AlphaFold2, i ricercatori hanno scoperto che la specificità di substrato di ciascuna FIKK è legata a piccole regioni ad anello in rapida evoluzione nel dominio chinasico. Questi anelli differiscono da quelli delle chinasi umane, rendendo le FIKK distinte e più facili da colpire selettivamente. Inoltre, i ricercatori hanno scoperto che, nonostante le differenze nel riconoscimento del bersaglio, il sito di legame dell'ATP nelle FIKK rimaneva conservato, offrendo una potenziale via per bersagliarle.

In collaborazione con GlaxoSmithKline, i ricercatori hanno analizzato una libreria di inibitori delle chinasi umane ed identificato tre promettenti candidati, due dei quali hanno inibito la maggior parte delle FIKK in vitro. I prossimi passi dei ricercatori saranno la modifica di questi candidati per un uso sicuro ed efficace nell'uomo.

"I farmaci attuali prendono di mira principalmente singole proteine, il che rende più probabile l'insorgenza di resistenza ai farmaci. Sviluppare composti che colpiscano più proteine ​​contemporaneamente, come quelli che bloccano tutte le chinasi FIKK, potrebbe essere un modo per affrontare questo problema", hanno commentato i co-autori Hugo Belda e David Bradley.

ENGLISH

A family of parasite proteins could be a promising new malaria drug target.

Over 200 million people contract malaria every year; while treatments are available, growing drug resistance remains a serious issue. Now, researchers from the Francis Crick Institute (London, UK) and the Gulbenkian Institute for Molecular Medicine (GIMM; Lisboa, Portugal) have identified a family of proteins in a malaria-causing parasite that could be a promising new drug target, with the potential to overcome the growing issue of drug resistance.

Malaria is caused by Plasmodium parasites, which infect red blood cells (RBCs) and are transmitted from host to host by mosquitoes. Of the 250 known Plasmodium species, six infect humans, with P. falciparum being the deadliest, causing over 95% of malaria-related deaths.

During a malaria infection, P. falciparum injects 10% of its proteins into host RBCs, driving them to remodel to adhere to blood vessels and other RBCs, eventually leading to blood clots. Amongst the injected parasite proteins is a family of serine/threonine kinases known as FIKKs.

In search of new drug targets to overcome growing drug resistance, the researchers performed genomic and proteomic analyses of over 2000 P. falciparum samples from people infected with malaria, finding that 18 out of 21 FIKKs were conserved against harmful mutations. This suggested that FIKKs play an essential role in infection.

To further investigate the role of each FIKK, the researchers expressed the kinases in bacteria, revealing a different protein target for each of them. Surprisingly, the researchers observed that one FIKK – FIKK13 – specifically targets and phosphorylates the amino acid tyrosine, a process that was previously thought to be absent from Plasmodium species.

Using computational tools, including AlphaFold2, the researchers uncovered that each FIKK’s substrate specificity is linked to small, fast-evolving loop regions in the kinase domain. These loops differ from those in human kinases, making FIKKs distinct and easier to target selectively. Additionally, the researchers found that despite differences in target recognition, the ATP-binding site across FIKKs remained conserved, offering a potential way to target them.

In collaboration with GlaxoSmithKline, the researchers screened a library of human kinase inhibitors and identified three promising candidates, two of which inhibited most FIKKs in vitro. The next steps for the researchers will be to modify these candidates for safe and effective use in people.

“Current drugs mostly target single proteins, which makes the emergence of drug resistance more likely. Developing compounds which target several proteins at once, like those blocking all FIKK kinases, may be one way to tackle this problem,” commented co-first authors Hugo Belda and David Bradley.

Da:

https://www.biotechniques.com/microbiology/uncovering-a-promising-target-for-malaria-therapeutics/?utm_campaign=BioTechniques%20-%20Daily%20NL&utm_medium=email&_hsenc=p2ANqtz--VoemiWLyPPgVPmGtt88yzqSM7J7ya7QNtqa2gb5rTYjfz6LkidzhuBWLSkVvA5LKCLlcG5gDuqwj4isxpsgHfHmUObfz8ZnsvQXJEseo9WTbO2C8&_hsmi=362803819&utm_content=362751973&utm_source=hs_email