I farmaci riutilizzati colpiscono l'osteosarcoma attraverso le vie nervose / Repurposed Drugs Target Osteosarcoma via Nerve Pathways
I farmaci riutilizzati colpiscono l'osteosarcoma attraverso le vie nervose / Repurposed Drugs Target Osteosarcoma via Nerve Pathways
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
È noto che i neuroni afferenti periferici, ovvero i nervi che inviano segnali da tutte le aree del corpo al sistema nervoso centrale (cervello e midollo spinale), si infiltrano e crescono all'interno di tumori ossei maligni chiamati osteosarcomi, spesso accompagnati da dolore intenso. In uno studio finanziato principalmente a livello federale e pubblicato nell'odierno numero dei Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America ( PNAS ), un gruppo di ricerca multicentrico guidato dalla Johns Hopkins Medicine riferisce che due farmaci analgesici, bupivacaina e rimegepant, utilizzati per inibire la formazione ed il funzionamento di questi neuroni, non solo alleviano il dolore associato al tumore nei topi da laboratorio, ma rallentano anche la crescita incontrollata del tumore.
L'articolo è stato presentato in anteprima il 21 ottobre 2025.
"I nostri risultati suggeriscono che questi due farmaci, già approvati dalla Food and Drug Administration [FDA] statunitense per alleviare il dolore neuropatico [bupivacaina] e l'emicrania [rimegepant], potrebbero un giorno essere riutilizzati come terapie antitumorali", afferma l'autore principale dello studio, Sowmya Ramesh, Ph.D., ricercatrice post-dottorato in patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. "Questo perché il nostro studio dimostra che questi farmaci agiscono su tre proteine: il peptide correlato al gene della calcitonina [CGRP], la chinasi A del recettore della triptomiosina [TrkA] ed il fattore di crescita nervoso [NGF], inibendo la loro segnalazione neurone-tumore ed impedendo loro di stimolare l'innervazione [apporto di nervi] e l'angiogenesi [formazione di vasi sanguigni] negli osteosarcomi".
"Più avanti nel nostro studio, abbiamo visto che l'uso di questi due farmaci su topi con tumori simili all'osteosarcoma non solo inibisce la formazione di nervi e vasi sanguigni nei tumori, ma impedisce anche la crescita e la diffusione del cancro", afferma. "La speranza è che questa scoperta possa un giorno tradursi in un trattamento per gli osteosarcomi umani".
Ironicamente, limitare gli effetti della segnalazione di TrkA e NGF è l'obiettivo opposto della precedente ricerca sulle tre proteine condotta dal James Laboratory della Johns Hopkins Medicine, il gruppo che guida lo studio attuale.
"In un nostro precedente lavoro, abbiamo dimostrato nei topi che la segnalazione di NGF-TrkA da parte dei neuroni periferici, che aumenta la crescita di nervi sensoriali e vasi sanguigni nelle ossa, è di fondamentale importanza nella riparazione delle fratture, quindi l'obiettivo era aumentare la quantità di queste proteine", afferma il responsabile del laboratorio ed autore senior dello studio Aaron James, MD, Ph.D., professore di patologia presso la Johns Hopkins University School of Medicine. "Ora, invece, vogliamo limitare questa segnalazione dei nervi periferici per prevenire l'innervazione e l'angiogenesi negli osteosarcomi ed, a sua volta, ridurre od arrestare la crescita e la diffusione del tumore".
Il primo passo dello studio PNAS è stato definire il modo in cui i neuroni sensoriali contribuiscono a regolare la crescita e la diffusione degli osteosarcomi. Per raggiungere questo obiettivo, i ricercatori hanno utilizzato topi con tumori simili all'osteosarcoma, geneticamente modificati per inibire l'attività di segnalazione di TrkA.
"Abbiamo scoperto che i topi con inibizione della segnalazione NGF-TrkA presentavano una crescita nervosa notevolmente inferiore", spiega Ramesh. "Inoltre, un gran numero di topi con inibizione di TrkA mostrava una crescita ed una diffusione tumorale complessive più lente, ed una sopravvivenza prolungata".
Secondo il coautore principale dello studio, Qizhi Qin, Ph.D., ricercatore post-dottorato presso il James Laboratory, i ricercatori hanno anche scoperto che l'inibizione dell'attività di TrkA ha portato ad una riduzione dei macrofagi associati al tumore.
"Questi globuli bianchi, spesso presenti negli osteosarcomi, possono favorire la crescita del tumore, l'angiogenesi e la metastasi del cancro [che si diffonde ad altre parti del corpo] sopprimendo la capacità del sistema immunitario di combattere i tumori ed inducendo resistenza ai farmaci chemioterapici", spiega.
Successivamente, i ricercatori hanno esaminato i tessuti degli osteosarcomi umani e hanno scoperto che tutti mostravano gli effetti del legame NGF-TrkA, vale a dire l'aumento previsto della crescita dei nervi e dei vasi sanguigni.
"Ciò suggerisce che negli osteosarcomi umani, ciò che è stato osservato nei tumori dei topi (la segnalazione NGF-TrkA che determina un aumento dell'innervazione e dell'angiogenesi) porta anche alla crescita ed alla diffusione del tumore ed al dolore nervoso indotto dal sarcoma", afferma James.
Sono stati studiati anche campioni di neuroni del ganglio della radice dorsale (DRG) – nervi lungo il midollo spinale fondamentali per la trasmissione dei segnali dai nervi periferici al sistema nervoso centrale – di persone con e senza tumori. Dopo una nuova analisi, i ricercatori hanno riscontrato sia l'attività del CGRP che l'infiammazione nei neuroni del ganglio della radice dorsale prelevati da pazienti che riferivano dolore associato al tumore.
Dopo aver stabilito che la crescita e la diffusione dell'osteosarcoma umano, nonché il dolore associato all'osteosarcoma, sono entrambi collegati all'attività di segnalazione NGF-TrkA indotta dal CGRP, i ricercatori si sono chiesti se il blocco del CGRP potesse risolvere entrambi i problemi.
"Abbiamo scoperto nel nostro modello di osteosarcoma nei topi che entrambi i farmaci approvati dalla FDA, bupivacaina e rimegepant, hanno ridotto la quantità di innervazione associata al tumore e di angiogenesi osservata", afferma Ramesh.
Ora che hanno dimostrato che i nervi sensoriali periferici sono associati alla crescita ed alla diffusione dell'osteosarcoma, i ricercatori affermano che cercheranno di definire meglio il meccanismo con cui i neuroni rispondono al tumore e come si comportano in base a tali risposte.
ENGLISH
Study finds drugs approved for treating pain also reduce bone cancer growth.
Peripheral afferent neurons — nerves that send signals from all areas of the body to the central nervous system (brain and spinal cord) — are known to infiltrate and grow within malignant bone tumors called osteosarcomas, often accompanied by severe pain. In a primarily federally funded study published in today’s issue of the Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America (PNAS), a multicenter research team led by Johns Hopkins Medicine reports that two analgesic drugs, bupivacaine and rimegepant, which are used to inhibit the formation and functioning of these neurons, not only relieve tumor-associated pain in laboratory mice, but also slow the unchecked growth of the cancer.
The paper was previewed Oct. 21, 2025, and may be accessed here.
“Our findings suggest that these two medications — already approved by the U.S. Food and Drug Administration [FDA] for relieving nerve pain [bupivacaine] and migraines [rimegepant] — might one day be repurposed as anti-tumor therapies,” says study lead author Sowmya Ramesh, Ph.D., a postdoctoral researcher in pathology at the Johns Hopkins University School of Medicine. “That’s because our study shows that these drugs affect three proteins: calcitonin gene-related peptide [CGRP], tryptomyosin receptor kinase-A [TrkA] and nerve growth factor [NGF], inhibiting their neuron-to-tumor signaling and keeping them from stimulating innervation [supplying of nerves] and angiogenesis [blood vessel formation] in osteosarcomas.”
“Later in our study, we saw that using these two drugs on mice with osteosarcoma-like tumors not only inhibits nerve and blood vessel formation in the tumors, but also impedes the cancer’s growth and spread,” she says. “The hope is that this finding may one day translate into a treatment for human osteosarcomas.”
Ironically, limiting the effects of TrkA and NGF signaling is the opposite goal of previous research on the three proteins by Johns Hopkins Medicine’s James Laboratory, the group leading the current study.
“In our past work, we showed in mice that NGF-TrkA signaling by peripheral neurons, which increases the sprouting of sensory nerves and blood vessels in bone, is critically important in fracture repair, so the aim there was to increase the amount of these proteins,” says laboratory leader and senior study author Aaron James, M.D., Ph.D., professor of pathology at the Johns Hopkins University School of Medicine. “Now, instead, we want to curtail this peripheral nerve signaling to prevent innervation and angiogenesis in osteosarcomas and in turn, reduce or stop the tumor’s growth and spread.”
The initial step in the PNAS study was defining how sensory neurons help regulate the growth and spread of osteosarcomas. To do this, the researchers used mice with osteosarcoma-like tumors that were genetically modified to inhibit TrkA signaling activity.
“We found that the mice with inhibited NGF-TrkA signaling had markedly less nerve growth,” explains Ramesh. “Additionally, a large number of the TrkA-inhibited mice showed slower overall tumor growth and spread, and prolonged survival.”
According to study co-lead author Qizhi Qin, Ph.D., a postdoctoral fellow in the James Laboratory, the researchers also found that inhibition of TrkA activity led to a reduction in tumor-associated macrophages.
“These white blood cells, frequently found in osteosarcomas, can promote tumor growth, angiogenesis and cancer metastasis [spread to other parts of the body] by suppressing the immune system’s ability to fight tumors and inducing resistance to chemotherapeutic drugs,” she explains.
The researchers next examined tissues from human osteosarcomas, and found they all showed the effects of NGF-TrkA binding, namely the expected increased nerve and blood vessel growth.
“This suggests that in human osteosarcomas, what was seen in the mouse tumors — NGF-TrkA signaling resulting in increased innervation and angiogenesis — also leads to tumor growth and spread, and sarcoma-induced nerve pain,” says James.
Samples of dorsal root ganglion (DRG) neurons — nerves along the spinal cord that are critical in transmitting signals from peripheral nerves to the central nervous system — from people with and without tumors also were studied. Upon reanalysis, the researchers found both CGRP activity and inflammation in the DRG neurons taken from patients who reported tumor-associated pain.
Having established that human osteosarcoma growth and spread, and osteosarcoma-associated pain, are both linked to CGRP-induced NGF-TrkA signaling activity, the researchers wondered if blocking CGRP might remediate both problems.
“We found in our mouse osteosarcoma model that both FDA-approved drugs, bupivacaine and rimegepant, reduced the amount of tumor-associated innervation and angiogenesis seen,” says Ramesh.
Now that they have shown that peripheral sensory nerves are associated with osteosarcoma growth and spread, the researchers say that they’ll next try to further define the mechanism by which neurons respond to the tumor and how neurons behave according to those responses.
Da:
https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/repurposed-drugs-target-osteosarcoma-via-nerve-pathways-406270
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