Le nuove cellule CAR T prendono di mira la proteina del microambiente tumorale del glioblastoma / New CAR T Cells Target Glioblastoma Tumor Microenvironment Protein

Le nuove cellule CAR T prendono di mira la proteina del microambiente tumorale del glioblastoma / New CAR T Cells Target Glioblastoma Tumor Microenvironment Protein

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Gli scienziati dell'Università di Ginevra (UNIGE) e dell'Ospedale Universitario di Ginevra (HUG) hanno progettato un nuovo approccio terapeutico basato sulle cellule CAR-T in grado di distruggere le cellule di glioblastoma. La nuova terapia, progettata in laboratorio ed i cui dettagli sono pubblicati sulla rivista Journal for ImmunoTherapy for Cancer, ha come bersaglio la Tenascina-C (TNC), una proteina secreta nella matrice extracellulare dalle cellule di glioblastoma e presente nel microambiente tumorale del glioblastoma. Negli studi preclinici, queste cellule CAR-T hanno indotto la regressione del tumore, dimostrando il loro potenziale come nuovo metodo per affrontare questo tumore cerebrale difficile da trattare.

"Il glioblastoma si presenta come una massa nel cervello, composta da cellule tumorali ma anche da altri tipi di cellule, come nel caso della maggior parte dei tumori. Tuttavia, il glioblastoma è unico in quanto contiene pochissime cellule T, le cellule immunitarie in grado di riconoscere le cellule tumorali e distruggerle", ha affermato la coautrice dello studio Valérie Dutoit, PhD, ricercatrice presso il Dipartimento di Medicina e il Centro di Ricerca Traslazionale in Onco-Ematologia (CRTOH) della Facoltà di Medicina dell'UNIGE. "Questo è il motivo per cui il glioblastoma, a differenza del melanoma o di alcuni tumori polmonari, ad esempio, non risponde alle immunoterapie standard. Il nostro approccio consiste quindi nel fornire al paziente le cellule T mancanti generandole in laboratorio".

Le terapie standard per il glioblastoma, tra cui chirurgia, radioterapia e chemioterapia, producono solo risposte a breve termine. Immunoterapie come gli inibitori dei checkpoint immunitari, i virus oncolitici ed i vaccini tumorali per affrontare questo tumore non hanno finora prodotto benefici clinici significativi.

Lo sviluppo di terapie per il glioblastoma si scontra con molteplici ostacoli. Il tumore è altamente eterogeneo, il cervello è sensibile agli effetti off-target ed il microambiente tumorale immunosoppressivo riduce l'efficacia delle cellule CAR-T. Inoltre, le cellule CAR-T convenzionali per i tumori solidi spesso vanno incontro ad un rapido esaurimento ed ad una persistenza limitata.

Precedenti lavori del gruppo UNIGE-HUG avevano identificato la proteina PTPRZ1 come un promettente marcatore di superficie tumorale per la terapia con cellule CAR-T. "In uno studio precedente, abbiamo identificato un bersaglio importante, il marcatore PTPRZ1, presente sulla superficie di alcune cellule tumorali. Tuttavia, attaccare il glioblastoma su un singolo bersaglio non è sufficiente per evitare il rischio di recidiva", ha affermato il ricercatore senior Denis Migliorini, MD, professore presso il dipartimento di medicina dell'UNIGE e responsabile della neuro-oncologia presso l'HUG.

Sulla base di ciò, i ricercatori hanno sviluppato cellule CAR T che prendono di mira il TNC, fornendo supporto strutturale e modulando le risposte immunitarie all'interno del microambiente tumorale. Dirigendo le cellule CAR T contro il TNC, la terapia innesca reazioni pro-infiammatorie che inducono la morte non solo delle cellule che producono TNC, ma anche delle cellule tumorali vicine che non esprimono TNC, amplificandone l'effetto antitumorale.

Il gruppo ha testato le cellule T TNC-CAR in vitro su linee cellulari di glioblastoma derivate da pazienti, coltivate come colture aderenti o neurosfere, nonché con una proteina TNC purificata in campioni tumorali ex vivo. In entrambi i casi, le cellule T CAR hanno mostrato attivazione, proliferazione e citotossicità antigene-specifiche, inclusa l'uccisione da parte di cellule TNC-negative quando adiacenti a cellule secernenti TNC. I test in vivo su topi con tumori di glioblastoma derivati ​​da pazienti hanno mostrato un'efficiente infiltrazione tumorale, apoptosi delle cellule tumorali ed una sopravvivenza prolungata senza livelli rilevabili di tossicità off-tumor, hanno osservato i ricercatori. Questa scoperta ha corroborato il lavoro del gruppo su modelli preclinici che hanno dimostrato che la somministrazione intracranica di cellule T TNC-CAR non ha prodotto sintomi neurologici.

I ricercatori hanno anche osservato che questo approccio basato sulle CAR-T potrebbe essere efficace anche nelle strategie di trattamento combinato per il glioblastoma. È stato dimostrato che i livelli di TNC aumentano dopo la radioterapia, il che porta a resistenza al trattamento; quindi, l'associazione di queste CAR-T alla radioterapia potrebbe ritardare significativamente lo sviluppo di resistenza.

Poiché il glioblastoma è altamente eterogeneo, il gruppo intende sviluppare ulteriormente cellule CAR-T in grado di colpire più antigeni tumorali, cercando al contempo di migliorare i metodi per prevenire l'esaurimento delle cellule T. I risultati indicano anche studi sull'uomo, con i ricercatori che intendono avviare una sperimentazione clinica di Fase I nel 2026.

ENGLISH

Scientists at the University of Geneva (UNIGE) and the Geneva University Hospital (HUG) have engineered a new CAR T cell therapy approach that can destroy glioblastoma cells. The new lab-engineered therapy, details of which are published in the Journal for ImmunoTherapy for Cancer, targets Tenascin-C (TNC), a protein secreted in the extracellular matrix by glioblastoma cells that is found within the glioblastoma tumor microenvironment. In preclinical trials, these CAR T cells induced tumor regression showing their potential as a new method to address this hard-to-treat brain cancer.

“Glioblastoma presents as a mass in the brain, consisting of tumor cells but also other types of cells, as is the case in most cancers. However, glioblastoma is unique in that it contains very few T cells, the immune cells that are able to recognize cancer cells and destroy them,” said study co-author Valérie Dutoit, PhD, a researcher in the department of medicine and the Translational Research Centre in Onco-Haematology (CRTOH) in the UNIGE Faculty of Medicine. “This is why glioblastoma, unlike melanoma or certain lung cancers, for example, does not respond to standard immunotherapies. Our approach is therefore to provide the patient with the missing T cells by generating them in the laboratory.”

Standard therapies for glioblastoma include surgery, radiotherapy, and chemotherapy produce only short-term responses. Immunotherapies such as immune checkpoint inhibitors, oncolytic viruses, and tumor vaccines to address this cancer have so far failed to produce meaningful clinical benefits.

Developing glioblastoma therapies faces multiple barriers. The tumor is highly heterogeneous, the brain is sensitive to off-target effects, and the immune-suppressive tumor microenvironment reduces CAR T cell efficacy. Moreover, conventional CAR T cells for solid tumors often face rapid exhaustion and limited persistence.

Prior work by the UNIGE-HUG team had identified the protein PTPRZ1 as a promising tumor surface marker for CAR T cell therapy. “In a previous study, we identified an important target, the PTPRZ1 marker, which is present on the surface of certain tumor cells. However, attacking glioblastoma on a single target is not enough to avoid the risk of relapse,” said senior researcher Denis Migliorini, MD, professor in the department of medicine at UNIGE and head of neuro-oncology at HUG.

Based on this, the researchers developed CAR T cells that target TNC, which provides structural support and modulates immune responses within the tumor microenvironment. By directing CAR T cells against TNC, the therapy triggers pro-inflammatory reactions that induce death not only in TNC-producing cells but also in neighboring tumor cells that do not express TNC, amplifying its antitumor effect.

The team tested the TNC-CAR T cells in vitro on patient-derived glioblastoma cell lines grown as adherent cultures or neurospheres, as well as with a purified TNC protein in ex vivo tumor samples. In both instances the CAR T cells showed antigen-specific activation, proliferation, and cytotoxicity, including bystander killing of TNC-negative cells when adjacent to TNC-secreting cells. In vivo testing in mice with patient-derived glioblastoma tumors showed efficient tumor infiltration, cancer cell apoptosis, and extended survival without detectable levels of off-tumor toxicity, the researchers noted. This finding corroborated the team’s work in preclinical models that showed intracranial administration of TNC-CAR T cells did not produce neurological symptoms.

The researchers also noted that this CAR T approach could also be effective in combination treatment strategies for glioblastoma. TNC levels have been shown to increase after radiation therapy which leads to treatment resistance, so pairing these CAR Ts with radiation therapy could significantly delay the development of resistance.

Because glioblastoma is highly heterogenous, the team not intends to further develop CAR T cells that can target multiple tumor antigens, while also looking to improve ways to prevent T cell exhaustion. The results also point to in-human studies with the researchers planning to launch a Phase I clinical trial in 2026.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/new-car-t-cells-target-glioblastoma-tumor-microenvironment-protein/?_hsenc=p2ANqtz-_7NPFdDLljLImgN6M2Guk7sGD0bRSlcHcRvqpWHX_JNStLHFgficqnk5WIhzdreiWTquYoADvL0pW0-zW7AHyrXogzXIP1pKE9_hQZ8oZ_2aO2XIU&_hsmi=391807979