Le nuove aspirine (gli inibitori della COX-2), allarme antinfiammatori: "Rischio scompensi cardiaci" / The new aspirin (COX-2), anti-inflammatory alarm: "Heart Failure Risk"
Le nuove aspirine (gli inibitori della COX-2), allarme antinfiammatori: "Rischio scompensi cardiaci" / The new aspirin (COX-2), anti-inflammatory alarm: "Heart Failure Risk"
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Joseph Cotellessa
Da più di 100 anni l'aspirina esplica la sua azione benefica come farmaco antifebbrile, antidolore, antinfiammatorio e antiaggregazione piastrinico: solo da qualche decennio siamo venuti a conoscenza che a questi effetti, complessivamente utili in terapia, si associano effetti tossici, soprattutto a carico dello stomaco. Anche i più recenti farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) hanno, chi più e chi meno, le stesse caratteristiche. L'azione di tutti passa attraverso un'unica modalità: l'inibizione della sintesi delle prostaglandine, per il blocco della ciclossigenasi (COX). E' attraverso l'inibizione di questo enzima che si esplicano sia le attività favorevoli, che le attività non favorevoli, spesso spiacevoli. Fino a pochi anni fa si riteneva che non fosse possibile separare, sia per l'aspirina che per gli altri FANS, gli effetti terapeuticamente utili da quelli dannosi: da qui l'idea che in questo campo non è possibile avere alcun vantaggio, senza dolore.
Di recente sembra che questo non sia più vero: che cioè sia possibile rompere definitivamente questo legame perverso, attraverso l'inibizione selettiva dell'enzima COX-2 da parte di alcune sostanze. Queste ricerche sollevano la questione: "esiste un'aspirina sicura?".
Generalità sulla ciclossigenasi 1 (COX-1) e sulla ciclossigenasi 2 (COX-2)
L'enzima chiave nella sintesi delle prostaglandine è la ciclossigenasi, la cui attività aumenta nell'infiammazione. L'acido arachidonico, liberato dalle membrane cellulari dei tessuti danneggiati, penetra nel canale dell'enzima, assolutamente idrofobico, e viene trasformato in prostaglandine. I corticosteroidi prevengono la formazione delle prostaglandine, bloccando la sintesi delle ciclossigenasi, mentre i FANS, che non hanno influenza sulla quantità di ciclossigenasi, ne inibiscono l'attività, impedendo ugualmente in ultima analisi la sintesi delle prostaglandine..
Di recente è stato scoperto che non esiste una sola COX, ma che sono presenti in quasi tutti i tessuti del nostro organismo, due COX, la COX-1 e la COX-2, in diversa concentrazione a seconda dell'organo studiato.
Il concetto che gli inibitori della COX-2 siano dei FANS gastro-sicuri deriva dal fatto che le COX-1 predominano nello stomaco, dove sintetizzano prostaglandine protettive, mentre le COX-2 sono più abbondanti negli altri organi e tessuti, dove sintetizzano prostaglandine che sono responsabili dell'infiammazione e quindi producono dolore, tumefazione e rigidità. Questo concetto è in effetti troppo semplicistico e quindi non corrisponde esattamente al vero, anche se contiene alcune parti di verità.
I vecchi inibitori delle COX-2
Quasi tutti i FANS, aspirina in prima fila, sono selettivi per le COX-1.
Due soli dei FANS, attualmente esistenti, hanno una qualche selettività per le COX-2: il meloxicam e la nimesulide.
Il Meloxicam (Mobic) ha una selettività per le COX-2 di 3-77 volte. Non sembra sia dotato di capacità gastro-lesive quando somministrato alla dose di 7 mg al giorno per 23 giorni. Tuttavia alla dose di 15 mg è ugualmente capace di determinare lesioni gastriche di media entità.
La Nimesulide (Aulin), introdotta nel 1985, ha una struttura chimica potenzialmente capace di accedere alle COX-2: essa è selettiva per questo enzima da 5 a 16 volte. Clinicamente ha un buon effetto analgesico, antinfiammatorio e antipiretico. Tuttavia le complicanze a carico dello stomaco sono uguali a quelle presentate dagli altri FANS. Probabilmente, usata in clinica a concentrazioni relativamente elevate, essa ha perduto la sua caratteristica di COX-2 selettività.
I nuovi inibitori delle COX-2
Quando è iniziato lo studio dei nuovi inibitori delle COX-2, è stato stabilito che il nome di inibitore specifico veniva riservato a quelle sostanze che inibivano le COX-2 e che non avevano nessun effetto sulle COX-1, a qualsiasi dose e a qualsiasi concentrazione venissero usate nella pratica clinica corrente.
Sono due le sostanze di recente sintetizzate, di cui la prima già in commercio in USA: il Celecoxib (dal nome commerciale di Celebrex) e il Rofecoxib.
Il celecoxib ha un'affinità selettiva per le COX-2 di 375 volte; viene rapidamente assorbito in circa 3 ore, è largamente metabolizzato ed eliminato, con una metà vita di 11,2 ore. Viene usato alla dose di 100 mg due volte al giorno nell'artrite reumatoide e di 200 mg una volta al giorno nell'osteoartrite: i risultati sono buoni. Come calmante del dolore è paragonabile all'aspirina; anche a dosi elevate non ha effetto sui livelli di tromboxano sierico, né sulla funzione piastrinica. Uno studio endoscopico, dopo l'uso di 100-200 mg, due volte al giorno per 7 giorni, ha dimostrato che la lesione della mucosa gastrica è sovrapponibile a quella che si è ritrovata col placebo. Anche studi che ne hanno previsto l'uso per 3-6 mesi hanno riscontrato un'incidenza di ulcera, paragonabile a quella che viene riscontrata col placebo e nettamente inferiore a quella riscontrata col naproxene e col diclofenac.
Il rofecoxib ha un indice di specificità per le COX-2 ancora superiore: oltre 800 volte. Si tratta di un farmaco a lunga azione, che può essere somministrato una volta al giorno. E' utile anche come antipiretico: la dose è di 12,5-25 mg al giorno, in un'unica somministrazione. E' stata usato con successo nella cura della osteoartrite. Anche a dosi superiori di 10-20 volte quelle terapeutiche (250 mg al giorno), il rofecoxib è stato ben tollerato: le conseguenze sulla mucosa gastrica sono state uguali a quelle del placebo e significativamente più basse di quelle osservate con l'ibuprofen.
Il futuro
Il celecoxib e il rofecoxib vanno considerati come i primi inibitori specifici delle cicloossigenasi-2, tali da rompere il legame di dipendenza esistente fra efficacia nel blocco della sintesi delle prostaglandine e la gastrolesività nell'uomo.
Vi sono già dei sospetti che il loro uso diffuso possa accompagnarsi alla comparsa di effetti collaterali spiacevoli. Le COX-2 infatti sono importanti per la omeostasi sia in stato di salute che di malattia: la rottura di questa omeostasi, soprattutto in situazioni di malattia può presentare dei rischi. Vi sono in particolare alcuni punti che necessitano di essere chiariti prima di passare all'uso generalizzato di queste sostante sia nell'artrite reumatoide, che nelle osteoartriti o come farmaci antidolore:
- gli inibitori delle COX-2 sono senza conseguenze, quando usati in soggetti malattia infiammatoria cronica dell'intestino ?
- gli inibitori delle COX-2, nonostante siano inibitori specifici, ritardano la guarigione dell'ulcera ?
- gli inibitori delle COX-2 possono facilitare il passaggio dall'erosione gastrica all'ulcera ?
- gli inibitori delle COX-2 possono determinare ritenzione idrica, indurre insufficienza renale o esacerbare l'ipertensione ?
- gli inibitori delle COX-2 hanno importanza nell'ovulazione ?
- gli inibitori delle COX- 2 hanno influenza sull'incidenza delle malattie vascolari?
E' probabile che gli inibitori delle COX-2 mostreranno nel futuro più vantaggi che svantaggi; tuttavia prima della diffusione del loro uso è necessario rispondere a questi interrogativi, che terranno impegnati nei prossimi anni ricercatori e clinici.
Sono state già identificate d'altra parte altre sostanze, come l'ossido nitrico (NO), che, seguendo altre strade patogenetiche, potranno nel futuro trovare utili indicazioni per difendere la mucosa gastrica; bisognerà tener conto anche dell'utilità del misoprostol e dell'omeprazolo nella prevenzione delle ulcere gastriche associate alla somministrazione dei FANS.
Le indicazioni all'uso degli inibitori delle COX-2 nella pratica pediatrica sono in gran parte da esplorare, ma già fin da ora è possibile prevedere il loro impiego nella lotta contro il dolore e in generale in tutte le malattie, nelle quali sia molto evidente una componente infiammatoria, artrite cronica giovanile in primo luogo.
Il rischio di problemi cardiovascolari e di ricoveri ospedalieri correlati aumenta fino al 19% nei pazienti che assumono abitualmente farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Lo rivela una ricerca dell'Università di Milano-Bicocca pubblicata sul British journal of medicine (BJM), che ha analizzato più di 92mila ricoveri ospedalieri in quattro Paesi europei.
Gli studiosi - spiega l'ateneo - hanno analizzato 92.163 ricoveri ospedalieri per scompenso cardiaco di quattro Paesi - Italia, Germania, Paesi Bassi e Regno Unito - e li hanno confrontati con 8.246.403 controlli rispetto all'uso di 27 fans, di cui 23 tradizionali e 4 inibitori selettivi dell'enzima cicloossigenasi 2 (COX-2), noto anche come prostaglandina-endoperossido sintasi 2, prendendo in considerazione anche la relazione tra dosaggio e risposta, giungendo alla conclusione che il rischio di ricovero ospedaliero per scompenso cardiaco è strettamente dipendente dal dosaggio.
RISCHIO RICOVERI +19% - Negli utilizzatori in tempi recenti, cioè da meno di due settimane, di un qualunque farmaco antinfiammatorio non steroideo è stato riscontrato un rischio di ricovero maggiorato del 19% rispetto a chi aveva utilizzato per l'ultima volta uno di questi farmaci più di 183 giorni prima. Il rischio è in particolare aumentato per 7 principi attivi tradizionali - diclofenac, iboprufemene, indomertacina, ketorolac, naprossene, nimesulide e piroxicam - e due inibitori della COX-2, etoricoxib e refecoxib. Soprattutto per i princìpi tradizionali, il rischio è direttamente proporzionale al dosaggio, arrivando a risultare addirittura raddoppiato alle dosi più elevate sperimentate.
«L’importanza dello studio – dice Giovanni Corrao – è che risultati simili sono stati verificati in tutta Europa e dunque questi rischi non dipendono dalle abitudini prescrittive o da comportamenti esterni, ma sono direttamente riferibili ai farmaci».
ENGLISH
For over 100 years, aspirin exerts its beneficial action as antipyretic medication, pain relief, anti-inflammatory and antiplatelet platelet: only a few decades we became aware that these effects, total useful in therapy, are associated with toxic effects, especially those affecting the stomach. Even the newer non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) have, to a greater or lesser extent, the same characteristics. The action of all passes through a single mode: the inhibition of prostaglandin synthesis, for the blocking of cyclooxygenase (COX). And 'through the inhibition of this enzyme which are expressed both in favor of activities that the unfavorable activities, often unpleasant. Until a few years ago it was believed that it was not possible to separate, both the aspirin with other NSAIDs, the therapeutically useful effects from the harmful ones: hence the idea that in this field, you can not get any benefit, without pain .
Recently, it seems that this is no longer true: that you can definitely break this perverse relationship, through the selective inhibition of COX-2 by certain substances. These studies raise the question: "There is an aspirin sure?".
General information on cyclooxygenase 1 (COX-1) and cyclooxygenase 2 (COX-2)
The key enzyme in prostaglandin synthesis is cyclooxygenase, whose activity increases inflammation. The arachidonic acid released from cell membranes of damaged tissue, penetrates the enzyme channel, totally hydrophobic, and is converted into prostaglandins. Corticosteroids prevent the formation of prostaglandins, blocking the synthesis of cyclooxygenase, while NSAIDs, which do not have influence on the amount of cyclooxygenase, inhibit its activity, preventing also ultimately the synthesis of prostaglandins ..
It has recently been discovered that there is only one COX, but that are present in almost all tissues of the body, two COX, COX-1 and COX-2, in different concentrations depending on the organ studied.
The concept that inhibitors of COX-2 are of NSAIDs gastro-safe derives from the fact that the COX-1 predominate in the stomach, where synthesize protective prostaglandins, while the COX-2 are more abundant in the other organs and tissues, which synthesize prostaglandins that they are responsible for inflammation and produce pain, swelling and stiffness. This concept is indeed too simplistic and therefore does not exactly correspond to the truth, even if it contains some parts of truth.
The old men of the COX-2 inhibitors
Almost all NSAIDs, aspirin in the front row, are selective for COX-1.
Only two of the NSAIDs, presently existing, have some selectivity for COX-2: meloxicam and nimesulide.
The Meloxicam (Mobic) has a selectivity for COX-2 of 3-77 times. It does not seem to be provided with capacity gastro-harming when administered at a dose of 7 mg per day for 23 days. However, the 15 mg dose is also capable of determining gastric lesions Mid entities.
Nimesulide (Aulin), introduced in 1985, has a chemical structure potentially able to access the COX-2: it is selective for this enzyme from 5 to 16 times. Clinically good analgesic, anti-inflammatory and antipyretic. However, on the stomach complications are the same as those submitted by other NSAIDs. Probably, used in the clinic at relatively high concentrations, it has lost its characteristic of COX-2 selectivity.
The new COX-2 inhibitors
When the study began of new inhibitors of COX-2, it was determined that the name of specific inhibitor was reserved for those substances that inhibited the COX-2 and had no effect on COX-1, at any dose and any concentration They were used in current clinical practice.
There are two newly synthesized substances, of which the first already on the market in the USA: celecoxib (Celebrex by the trade name) and rofecoxib.
The celecoxib has selective affinity for COX-2 of 375 times; is rapidly absorbed in about 3 hours, it is largely metabolized and eliminated, with a half life of 11.2 hours. It is used at a dose of 100 mg twice per day in rheumatoid arthritis and of 200 mg once a day in osteoarthritis: the results are good. As calming the pain it is comparable to aspirin; even at high doses it has no effect on serum levels of thromboxane or platelet function. An endoscopic study, after the use of 100-200 mg, twice daily for 7 days, has demonstrated that the lesion of gastric mucosa is similar to that which is found with placebo. Even studies that have provided for the use for 3-6 months have found an incidence of ulcer, comparable to that which is found with placebo and significantly lower than that seen with naproxen and diclofenac with.
Rofecoxib has an index of specificity for COX-2 even higher: over 800 times. It is a long-acting drug, which can be administered once a day. And 'also useful as an antipyretic: the dose is 12.5-25 mg daily, as a single dose. E 'was used with success in the treatment of osteoarthritis. Even at higher doses of 10-20 times the therapeutic dose (250 mg daily), rofecoxib was well tolerated: the effects on the gastric mucosa were equal to those of the placebo and significantly lower than those observed with ibuprofen.
The future
Celecoxib and rofecoxib should be considered as the first specific inhibitors of cyclooxygenase-2, such as to break the existing dependency connection between effectiveness in blocking the synthesis of prostaglandins and gastrointestinal side effects in humans.
There are already suspicions that their widespread use may be accompanied by the appearance of unpleasant side effects. The COX-2 in fact are important for homeostasis both in health status that of disease: the breaking of this homeostasis, especially in situations of disease may present risks. In particular there are some points that need to be clarified before moving to the widespread use of these substances is rheumatoid arthritis, which in osteoarthritis or pain relief medications:
The COX-2 inhibitors have no effect when used in patients chronic inflammatory bowel disease?
COX-2 inhibitors, although they are specific inhibitors delay ulcer healing?
The COX-2 inhibitors may facilitate the passage from erosion gastric ulcer?
The COX-2 inhibitors may result in fluid retention, induce renal failure or exacerbate hypertension?
COX-2 inhibitors are important in ovulation?
COX-2 inhibitors have influence on the incidence of vascular disease?
It 'likely that the COX-2 inhibitors in the future will show more advantages than disadvantages; However, before the spread of their use it is necessary to answer these questions that keep you busy in the years to researchers and clinicians.
on the other hand they have already identified other substances, such as nitric oxide (NO), which, following other pathogenic streets, will in future instructions to help defend the gastric mucosa; It must also take into account the relevance of misoprostol and omeprazole in the prevention of gastric ulcers associated with the administration of NSAIDs.
Indications for the use of inhibitors of COX-2 in pediatric practice are largely to be explored, but already as of now you can predict their use in the fight against pain and in general in all diseases in which it is very evident an inflammatory component, juvenile chronic arthritis in the first place.
Health, anti-inflammatory alarm: "Heart Failure Risk"
"The risk of cardiovascular and related hospital admissions problems increases to 19% in patients who routinely take anti-inflammatory drugs (NSAIDs). This was revealed in a study by the University of Milan-Bicocca, published in the British journal of medicine (BJM), which analyzed more than 92 thousand hospital admissions in four European countries. "
Health, anti-inflammatory alarm: "Heart Failure Risk"
"
Scholars - explains the University - analyzed 92,163 hospital admissions for heart failure from four countries - Italy, Germany, Netherlands and the United Kingdom - and compared them with 8,246,403 controls over the use of 27 fans, 23 of which 4 traditional and selective inhibitors of cyclooxygenase 2 (COX-2), also known as cyclooxygenase 2, taking into account the relationship between dose and response, and concluded that the risk of hospitalization for heart failure is closely dose dependent.
RISK HOSPITALIZATIONS + 19% - In the users in recent times, ie for less than two weeks, of any anti-inflammatory drug an increased risk of hospitalization of 19% non-steroidal was observed compared to those who had used for the last time one of these more than 183 days before drugs. The risk is particularly increased for seven traditional ingredients - diclofenac, iboprufemene, indomertacina, ketorolac, naproxen, nimesulide and piroxicam - and two COX-2, etoricoxib and refecoxib. Especially for traditional principles, the risk is directly proportional to the dosage, reaching even be doubled at the highest dose tested.
"The importance of the study - says Giovanni Corrao - is that similar results have been verified throughout Europe and therefore these risks are not dependent on prescription habits or external behavior, but are directly related to drugs."
http://www.medicoebambino.com/?id=AP9906_10.html
http://www.repubblica.it/salute/ricerca/2016/09/29/news/_con_gli_antinfiammatori_aumenta_il_rischio_di_scompenso_cardiaco_-148766284/
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