Car-T: ecco un farmaco per rendere più sicura la terapia genica / Car-T: here's a drug to make gene therapy safer

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un monocita nel momento in cui secerne le citochine IL-1 e IL-6 (in giallo) durante la CRS (Foto: Davide Martucci) / A monocyte at the moment when it secretes the cytokines IL-1 and IL-6 (in yellow) during CRS

Uno studio del San Raffaele di Milano ha individuato il meccanismo alla base degli effetti collaterali della terapia CAR-T, un tipo di immunoterapia per sconfiggere i tumori, dimostrando l'efficacia di un farmaco per renderla più sicura

 Le terapie cellulari che impiegano la tecnologia Car-T rappresentano una vera e propria rivoluzione nella lotta ai tumori del sangue: questa tecnologia consiste nell’ingegnerizzare geneticamente alcune cellule del sistema immunitario (per la precisione i linfociti) per renderli capaci di riconoscere ed eliminare i tumori. La straordinaria efficacia dei linfociti Car-T è tuttavia accompagnata dal rischio di gravi tossicità, tra le quali la frequente sindrome da rilascio di citochine (CRS), molecole ad alto potenziale infiammatorio, e la più rara, ma purtroppo talvolta mortale, neurotossicità. Un gruppo di ricercatori dell’IRCCS Ospedale San Raffaele – una delle 18 strutture di eccellenza del Gruppo ospedaliero San Donato – ha scoperto il meccanismo molecolare all’origine di queste tossicità e ha dimostrato la potenziale efficacia di un farmaco, già in uso per l’artrite, nel prevenirle e curarle. A guidare il lavoro al San Raffaele è stato Attilio Bondanza, prima ricercatore dell’Università Vita-Salute San Raffaele e da poco in Novartis, a Basilea. La scoperta, pubblicata su Nature Medicine, potrebbe avere un impatto immediato: quello di rendere la terapia con linfociti Car-T molto più sicura.

I linfociti Car-T esprimono in superficie recettori cosiddetti “chimerici”, progettati in laboratorio e costruiti assemblando diverse molecole. Questi recettori chimerici permettono ai linfociti di riconoscere in modo selettivo le cellule del tumore. “L’idea alla base di questa terapia è di istruire il sistema immunitario a distinguere le cellule malate da quelle sane”, spiega Attilio Bondanza. “Un compito non facile, dal momento che il sistema immunitario è addestrato dall’evoluzione a essere molto cauto prima di aggredire i nostri tessuti. Questo è invece esattamente quello che deve fare nel caso di un tumore”. Attraverso l’ingegnerizzazione genetica, i linfociti Car-T diventano capaci di scatenare la risposta immunitaria contro il tumore con un’efficacia senza precedenti. Ecco perché nel 2017 l’FDA americana ne ha approvato l’uso per alcuni tumori del sangue (leucemia linfoblastica nel bambino e linfoma nell’adulto). In Europa l’approvazione da parte dell’EMA è attesa entro fine 2018.

Come per ogni farmaco, la loro efficacia può però accompagnarsi ad alcuni effetti collaterali. La CRS è una sindrome abbastanza comune nei pazienti sottoposti a terapia con linfociti Car-T. Si manifesta in genere entro pochi giorni dall’infusione ed è solitamente controllabile grazie all’impiego di tocilizumab, un farmaco che interferisce con la citochina IL-6. A distanza di alcune settimane però, in un numero ridotto ma importante di pazienti, emerge un nuovo disturbo, fino a oggi molto difficile da trattare e che può rivelarsi mortale: la neurotossicità.

“Prima d’ora, studiare la natura di CRS e neurotossicità e soprattutto capire la relazione tra le due era impossibile perché non si disponeva di un modello sperimentale capace di riprodurre questi fenomeni”, spiega Margherita Norelli, primo autore della prestigiosa pubblicazione scientifica. Per risolvere questo problema, il gruppo di ricerca afferente alla Divisione di Immunologia, Trapianti e Malattie Infettive del San Raffaele ha sviluppato un modello di topo umanizzato – un topo con un sistema immunitario molto simile a quello umano – in grado di riprodurre per la prima volta sia gli effetti terapeutici che quelli tossici dei linfociti Car-T osservati nell’uomo. Attraverso lo studio di questo modello i ricercatori hanno dimostrato che la neurotossicità da linfociti Car-T è causata da IL-1, una citochina diversa da IL-6, e hanno dimostrato nel modello sperimentale l’efficacia di anakinra, un farmaco che interferisce con IL-1 e che è già in commercio per prevenire e curare l’artrite.

Non solo: studiando la relazione tra le due citochine, il gruppo di ricerca di Attilio Bondanza ha dimostrato che IL-1 è la prima citochina a essere rilasciata e che questa in seguito innesca una reazione a catena portando al rilascio di IL-6 e quindi all’insorgere della CRS. “Ciò significa che la somministrazione di anakinra potrebbe contrastare sia la neurotossicità che la CRS” aggiunge Margerita Norelli. “Lo studio è importante non solo perché suggerisce un’opzione farmacologica già disponibile per i pazienti sottoposti a terapie con linfociti Car-T, ma soprattutto perché dimostra che l‘efficacia antitumorale dei linfociti con anticorpi chimerici rimane intatta”, conclude Attilio Bondanza. Il prossimo passo sarà quello di sperimentare sull’uomo anakinra, o altri farmaci che interferiscono con IL-1, con il fine ultimo di portare un vero beneficio a un numero sempre maggiore di pazienti.

ENGLISH

A study of the San Raffaele in Milan has identified the mechanism underlying the side effects of CAR-T therapy, a type of immunotherapy to defeat tumors, demonstrating the effectiveness of a drug to make it safer

Cell therapies that use the Car-T technology represent a real revolution in the fight against blood cancers: this technology consists of genetically engineered some cells of the immune system (to be precise, the lymphocytes) to make them able to recognize and eliminate tumors. The extraordinary effectiveness of Car-T lymphocytes, however, is accompanied by the risk of serious toxicity, including the frequent cytokine release syndrome (CRS), high inflammatory potential molecules, and the rarer, but unfortunately sometimes fatal, neurotoxicity. A team of researchers from the IRCCS San Raffaele Hospital - one of the 18 structures of excellence of the San Donato Hospital Group - has discovered the molecular mechanism at the origin of these toxicities and has demonstrated the potential effectiveness of a drug, already used for the arthritis, in preventing them and taking care of them. Leading the work at San Raffaele was Attilio Bondanza, the first researcher at the Vita-Salute San Raffaele University and recently in Novartis, in Basel. The discovery, published in Nature Medicine, could have an immediate impact: to make therapy with Car-T lymphocytes much safer.

Car-T lymphocytes express on the surface so-called "chimeric" receptors, designed in the laboratory and built by assembling different molecules. These chimeric receptors allow lymphocytes to selectively recognize tumor cells. "The idea behind this therapy is to educate the immune system to distinguish sick cells from healthy ones," explains Attilio Bondanza. "A not easy task, since the immune system is trained by evolution to be very cautious before attacking our tissues. This is exactly what he has to do in the case of a tumor. " Through genetic engineering, the Car-T lymphocytes become capable of triggering the immune response against the tumor with unprecedented efficacy. That's why in 2017 the American FDA approved its use for some blood cancers (lymphoblastic leukemia in the child and adult lymphoma). In Europe, approval by the EMA is expected by the end of 2018.

As with any drug, their effectiveness can however be accompanied by some side effects. CRS is a fairly common syndrome in patients undergoing therapy with Car-T lymphocytes. It usually manifests within a few days of infusion and is usually controllable thanks to the use of tocilizumab, a drug that interferes with the cytokine IL-6. After a few weeks, however, in a small but important number of patients, a new disorder emerges, up to now very difficult to treat and which may prove to be deadly: neurotoxicity.

"Before now, studying the nature of CRS and neurotoxicity and above all understanding the relationship between the two was impossible because we did not have an experimental model capable of reproducing these phenomena", explains Margherita Norelli, first author of the prestigious scientific publication. To solve this problem, the research group involved in the Division of Immunology, Transplantation and Infectious Diseases of the San Raffaele has developed a humanized mouse model - a mouse with an immune system very similar to the human one - able to reproduce for the first time both the therapeutic and toxic effects of Car-T lymphocytes observed in humans. Through the study of this model, the researchers have shown that the neurotoxicity of Car-T lymphocytes is caused by IL-1, a cytokine different from IL-6, and have shown in the experimental model the efficacy of anakinra, a drug that interferes with IL-1 and that is already on the market to prevent and treat arthritis.

Not only that: studying the relationship between the two cytokines, Attilio Bondanza's research group has shown that IL-1 is the first cytokine to be released and that this later triggers a chain reaction leading to the release of IL-6 and therefore at the onset of the CRS. "This means that the administration of anakinra could counteract both neurotoxicity and CRS" adds Margerita Norelli. "The study is important not only because it suggests a pharmacological option already available for patients undergoing treatment with Car-T lymphocytes, but above all because it demonstrates that the antitumor efficacy of lymphocytes with chimeric antibodies remains intact", concludes Attilio Bondanza. The next step will be to try on anakinra, or other drugs that interfere with IL-1, with the ultimate goal of bringing a real benefit to an increasing number of patients.

Da:

https://www.galileonet.it/2018/05/car-t-ecco-un-farmaco-per-rendere-piu-sicura-la-terapia-genica/