New Compound Targets the Link Between Poor Diet, Inflammation and Alzheimer's Disease / Nuovo composto mira al legame tra dieta povera, infiammazione e malattia di Alzheimer
New Compound Targets the Link Between Poor Diet, Inflammation and Alzheimer's Disease / Nuovo composto mira al legame tra dieta povera, infiammazione e malattia di Alzheimer
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Most recent headlines around neurodegenerative disease research are in the context of a multi-billion-dollar drug failure. But whilst there have been some (extremely expensive) setbacks for long-standing theories in the field, novel research directions have recently emerged that offer routes towards an effective therapy. These findings suggest that we might need to look at novel cells, brain areas, and even new areas of the body in order to understand and fight these complex conditions.
“Let me just start out by saying that epidemiological studies have shown for some time that for two age-related neurodegenerative diseases, Alzheimer's and Parkinson's, there seems to be a window of time during which anti-inflammatory drugs may have reduced the incidence of Alzheimer's and Parkinson's later in life if they were consumed chronically,” says Malu Tansey, a Professor and Directo of the Center for Translation Research in Neurodegenerative Disease at the University of Florida.
“Let me just start out by saying that epidemiological studies have shown for some time that for two age-related neurodegenerative diseases, Alzheimer's and Parkinson's, there seems to be a window of time during which anti-inflammatory drugs may have reduced the incidence of Alzheimer's and Parkinson's later in life if they were consumed chronically,” says Malu Tansey, a Professor and Directo of the Center for Translation Research in Neurodegenerative Disease at the University of Florida.
As interviews go, that’s quite an opening statement. Tansey isn’t talking about invasive immunotherapies or personalized medication regimes, but over-the-counter, pharmacy-derived tablets cutting down risk of a disease for which an immune component is often overlooked.
It’s well known that changes to the immune cells in our brain are common in Alzheimer’s disease. Our brain’s resident cells, microglia, become activated and areas of the brain become inflamed. But this was always considered to be a response to the formation of amyloid plaques and tau tangles, two distinguishing molecular features of the disease. Tansey’s suggestion that anti-inflammatories could have some therapeutic benefit (if taken at the right time) would flip that theory upside down.
But the data isn’t all in agreement.
Tansey explains that individuals who took anti-inflammatories later in life, as medication following a hip replacement, for example, didn’t receive any benefit, which perhaps explains why testing drugs of this class has resulted in failed clinical trials with Alzheimer’s patients. “Some of the studies apparently show some protection for people that consumed [anti-inflammatories] in their 30s and 40s for tennis elbow and things like that,” she continues.”
It’s well known that changes to the immune cells in our brain are common in Alzheimer’s disease. Our brain’s resident cells, microglia, become activated and areas of the brain become inflamed. But this was always considered to be a response to the formation of amyloid plaques and tau tangles, two distinguishing molecular features of the disease. Tansey’s suggestion that anti-inflammatories could have some therapeutic benefit (if taken at the right time) would flip that theory upside down.
But the data isn’t all in agreement.
Tansey explains that individuals who took anti-inflammatories later in life, as medication following a hip replacement, for example, didn’t receive any benefit, which perhaps explains why testing drugs of this class has resulted in failed clinical trials with Alzheimer’s patients. “Some of the studies apparently show some protection for people that consumed [anti-inflammatories] in their 30s and 40s for tennis elbow and things like that,” she continues.”
An immune system working against the body
This isn’t the only evidence suggesting an inflammatory component to the condition. Diseases of chronic inflammation are risk factors for Alzheimer’s disease, and genome wide association studies (GWAS) which scour the genome for genetic links to particular diseases turned up a host of strong links between immune genes and risk of developing Alzheimer’s disease. Our immune system is meant to be protecting our bodies – why is it involved with a disease that ravages them?
Tansey’s lab first began looking at inflammation in the context of brain health 20 years ago, when her team exposed mouse models to lipopolysaccharide (LPS) molecules, components of bacterial cell walls, with the aim of studying what the resulting immune response would do to their mice. The LPS dose was substantial, short-lived, and, Tansey tells me, didn’t do very much to their animals’ brains.
The inflammation, she decided, was just not enduring enough to replicate the kind of long-lasting effects that might be having some damaging effects in elderly patients. A reviewer came back with an idea, “If you really want inflammation, you should just modify the diet!”
This was a spot-on suggestion. Tansey says, “Diabetes, metabolic syndrome, obesity are chronic inflammatory states peripherally.
“That suggests that if there's links between [these syndromes and neurodegeneration] then the chronic inflammation in the periphery must be affecting the brain somehow.”
Tansey’s lab first began looking at inflammation in the context of brain health 20 years ago, when her team exposed mouse models to lipopolysaccharide (LPS) molecules, components of bacterial cell walls, with the aim of studying what the resulting immune response would do to their mice. The LPS dose was substantial, short-lived, and, Tansey tells me, didn’t do very much to their animals’ brains.
The inflammation, she decided, was just not enduring enough to replicate the kind of long-lasting effects that might be having some damaging effects in elderly patients. A reviewer came back with an idea, “If you really want inflammation, you should just modify the diet!”
This was a spot-on suggestion. Tansey says, “Diabetes, metabolic syndrome, obesity are chronic inflammatory states peripherally.
“That suggests that if there's links between [these syndromes and neurodegeneration] then the chronic inflammation in the periphery must be affecting the brain somehow.”
The “Jekyll-and-Hyde” protein
When given to mice, a high-fat, high-fructose diet, which mimics that consumed by Westerners, had rapid effects on their gut and brain, which became “leaky”, representing a breakdown between the barriers separating our environment from our bodies, and our body from our brains.
Subsequent work in Tansey’s lab, which she presented recently at Neuroscience 2019 in Chicago, showed that mice genetically pre-disposed to develop Alzheimer’s disease-like symptoms saw their disease course speed up when fed the fatty, sugary diet. However, when mice were treated with a novel compound that Tansey had created, many of these changes were reversed, including lower levels of inflammatory cells and reduced amyloid plaque pathology.
Subsequent work in Tansey’s lab, which she presented recently at Neuroscience 2019 in Chicago, showed that mice genetically pre-disposed to develop Alzheimer’s disease-like symptoms saw their disease course speed up when fed the fatty, sugary diet. However, when mice were treated with a novel compound that Tansey had created, many of these changes were reversed, including lower levels of inflammatory cells and reduced amyloid plaque pathology.
TNF, the protein target of Tansey's new therapy. / TNF, the protein target of Tansey's new therapy.
“The arm that is membrane-bound is critical for lymphoid organ development, as well as immunity against infection,” says Tansey. “And so, if you block that arm, you're blocking immunity against infection, you're blocking myelination, whereas at the other arm, you're blocking the soluble mediated inflammatory response.
“Our strategy is to selectively target soluble TNF and none of the existing biologics can do that. They block both arms, which is why you see the black box warning on the box, saying, if you have an active infection, do not take this drug. If you've been to an area where there's tuberculosis, do not take this drug.”
Small steps in clinical trials
A new compound, currently undergoing clinical trials in Australia, XPro1595, has been developed by INmune Bio, for whom Tansey works with as a paid consultant. By targeting soluble TNF, the compound functions as a big stick jammed into the wheel of inflammation that is started by an obesogenic diet.
RJ Tesi, CEO of Inmune Bio, tells me that whilst the primary aim of this intervention is to slow down the cognitive decline seen in Alzheimer’s disease, he’s hopeful that there could be even be some slight restorative effects of XPro1595. “One of the things that inflammation does is it screws up synaptic function. And so, getting rid of inflammation may, by improving synaptic function, improve cognition.”
RJ Tesi, CEO of Inmune Bio, tells me that whilst the primary aim of this intervention is to slow down the cognitive decline seen in Alzheimer’s disease, he’s hopeful that there could be even be some slight restorative effects of XPro1595. “One of the things that inflammation does is it screws up synaptic function. And so, getting rid of inflammation may, by improving synaptic function, improve cognition.”
But that isn’t the endpoint of the initial trial. Tesi is aware of the infamous failures of extremely expensive Alzheimer’s disease drugs that have plagued the field. First off, he simply wants to show that XPro1595 does what it says on the tin – slow inflammation. “So if we do a small focused trial, looking at our important pathology, which is neuroinflammation, and we get rid of it, then we can pull up our boots and say, "Okay, guys, let's buck up and do this big trial, because we think there's a great chance we're going to be successful.”
A new focus
Whilst there aren’t any results from XPro1595’s trials yet, the drug’s existence is part of a much wider acceptance of the immune system as an influence of neurodegenerative disease, says Dr Linda Van Eldik, director of the Sanders-Brown Center on Aging at the University of Kentucky, who was not involved in the study. “I think that people are understanding now that inflammation, dysregulated inflammation in the brain is a big contributor to disease progression. You need to have controlled inflammation. Otherwise, if it gets out of control, or if it's not regulated properly, it can shift from being a good thing to a detrimental thing,” says Van Eldik.
Theories such as the amyloid hypothesis that put that protein at the center of Alzheimer’s disease have rightfully had their fair share of attention, and Tansey doesn’t think her research discounts that prior work. “We are not disputing the fact that amyloid played the role, but we feel that it is time to shift that paradigm on its head,” she says. The understandable desire among scientists to find a cure has seen other avenues of study brushed to the side.
With more interest in these other directions, says Tesi, will come better treatments that reflect the complexity of this terrible disease: “The technology we have to ferret out disease has improved dramatically over the last 115 years or so. A good example is breast cancer; in 1950 you have 'breast cancer'. Today you have one of five or six types of breast cancers, depending on molecular markers. And each of those breast cancers are treated very differently. Alzheimer's is going to be exactly the same. There's going to be three or four different pathophysiologies under there. For instance, we are focused on neuroinflammation. Other people are focused on things like mitochondrial dysfunction, lysozyme problems, and they'll even probably be a subset of patients who would benefit from anti-amyloid or an anti-tau. The bottom line is, we think that that there are no silver bullets.”
Theories such as the amyloid hypothesis that put that protein at the center of Alzheimer’s disease have rightfully had their fair share of attention, and Tansey doesn’t think her research discounts that prior work. “We are not disputing the fact that amyloid played the role, but we feel that it is time to shift that paradigm on its head,” she says. The understandable desire among scientists to find a cure has seen other avenues of study brushed to the side.
With more interest in these other directions, says Tesi, will come better treatments that reflect the complexity of this terrible disease: “The technology we have to ferret out disease has improved dramatically over the last 115 years or so. A good example is breast cancer; in 1950 you have 'breast cancer'. Today you have one of five or six types of breast cancers, depending on molecular markers. And each of those breast cancers are treated very differently. Alzheimer's is going to be exactly the same. There's going to be three or four different pathophysiologies under there. For instance, we are focused on neuroinflammation. Other people are focused on things like mitochondrial dysfunction, lysozyme problems, and they'll even probably be a subset of patients who would benefit from anti-amyloid or an anti-tau. The bottom line is, we think that that there are no silver bullets.”
ITALIANO
I titoli più recenti sulla ricerca sulle malattie neurodegenerative sono nel contesto di un fallimento dei farmaci da svariati miliardi di dollari. Ma mentre ci sono state alcune (estremamente costose) battute d'arresto per le teorie di lunga data nel campo, recentemente sono emerse nuove direzioni di ricerca che offrono percorsi verso una terapia efficace. Questi risultati suggeriscono che potremmo aver bisogno di esaminare nuove cellule, aree del cervello e persino nuove aree del corpo per comprendere e combattere queste condizioni complesse.
"Vorrei solo iniziare dicendo che gli studi epidemiologici hanno dimostrato per qualche tempo che per due malattie neurodegenerative legate all'età, l'Alzheimer e il Parkinson, sembra esserci una finestra temporale durante la quale i farmaci antinfiammatori possono aver ridotto l'incidenza dell'Alzheimer e il Parkinson più tardi nella vita se fossero stati consumati cronicamente ", afferma Malu Tansey, professore e direttore del Center for Translation Research in Neurodegenerative Disease dell'Università della Florida.
Come interviste, questa è piuttosto una dichiarazione di apertura. Tansey non sta parlando di immunoterapie invasive o di regimi terapeutici personalizzati, ma di compresse da banco di derivazione farmaceutica che riducono il rischio di una malattia per la quale viene spesso trascurato un componente immunitario.
È noto che i cambiamenti alle cellule immunitarie nel nostro cervello sono comuni nella malattia di Alzheimer. Le cellule residenti del nostro cervello, la microglia, si attivano e le aree del cervello si infiammano. Ma questa è sempre stata considerata una risposta alla formazione di placche amiloidi e grovigli di tau, due caratteristiche molecolari distintive della malattia. Il suggerimento di Tansey che gli antinfiammatori potrebbero avere qualche beneficio terapeutico (se preso al momento giusto) capovolgerebbe questa teoria.
Ma i dati non sono tutti d'accordo.
Tansey spiega che gli individui che hanno assunto antinfiammatori più tardi nella vita, ad esempio i farmaci a seguito di una protesi d'anca, non hanno ricevuto alcun beneficio, il che forse spiega perché testare farmaci di questa classe ha portato a fallimenti di studi clinici con i pazienti di Alzheimer. "Apparentemente alcuni studi mostrano una certa protezione per le persone che hanno consumato [anti-infiammatori] nei loro anni '30 e '40 per il gomito del tennista e cose del genere", continua. "
Un sistema immunitario che lavora contro il corpo
Questa non è l'unica prova che suggerisce una componente infiammatoria della condizione. Le malattie dell'infiammazione cronica sono fattori di rischio per il morbo di Alzheimer e studi di associazione genomica (GWAS) che analizzano il genoma per legami genetici con malattie particolari hanno rivelato una serie di forti legami tra i geni immunitari e il rischio di sviluppare il morbo di Alzheimer. Il nostro sistema immunitario dovrebbe proteggere i nostri corpi - perché è coinvolto in una malattia che li devasta?
Il laboratorio di Tansey ha iniziato a esaminare l'infiammazione nel contesto della salute del cervello 20 anni fa, quando il suo gruppo ha esposto i modelli di topo a molecole di lipopolisaccaride (LPS), componenti delle pareti cellulari batteriche, con l'obiettivo di studiare ciò che la risposta immunitaria risultante avrebbe fatto ai loro topi. La dose di LPS è stata notevole, di breve durata e, mi dice Tansey, non ha fatto molto per il cervello dei loro animali.
L'infiammazione, decise, non era abbastanza duratura da replicare il tipo di effetti a lungo termine che potrebbero avere effetti dannosi nei pazienti anziani. Un recensore è tornato con un'idea, "Se vuoi davvero l'infiammazione, dovresti semplicemente modificare la dieta!"
Questo è stato un suggerimento puntuale. Tansey afferma: “Il diabete, la sindrome metabolica, l'obesità sono stati infiammatori cronici periferici.
"Ciò suggerisce che se ci sono collegamenti tra [queste sindromi e neurodegenerazione], l'infiammazione cronica nella periferia deve colpire il cervello in qualche modo."
La proteina "Jekyll-and-Hyde"
Quando somministrata ai topi, una dieta ricca di grassi e ricchi di fruttosio, che imita quella consumata dagli occidentali, ha avuto effetti rapidi sul loro intestino e sul cervello, che sono diventati "trapelati", rappresentando una rottura tra le barriere che separano il nostro ambiente dal nostro corpo, e il nostro corpo dal nostro cervello.
Il lavoro successivo nel laboratorio di Tansey, che ha presentato di recente al Neuroscience 2019 a Chicago, ha mostrato che i topi geneticamente predisposti a sviluppare sintomi simili alla malattia di Alzheimer hanno visto accelerare il loro decorso della malattia quando nutriti con la dieta grassa e zuccherina. Tuttavia, quando i topi sono stati trattati con un nuovo composto creato da Tansey, molti di questi cambiamenti sono stati invertiti, inclusi livelli più bassi di cellule infiammatorie e ridotta patologia della placca amiloide.
Questo composto è progettato per colpire una via immunitaria chiamata via solubile del TNF. La proteina al centro del percorso, TNF, si trova incuneata nella membrana di alcune cellule immunitarie. Durante l'infiammazione, il TNF viene diviso in due, con un braccio della sua struttura che rimane fermo e un altro che diventa fluttuante nel plasma sanguigno. Questa proteina, spiega Tansey, è stata difficile da colpire a causa della sua natura "Jekyll-and-Hyde".
"Il braccio legato alla membrana è fondamentale per lo sviluppo degli organi linfoidi e per l'immunità contro le infezioni", afferma Tansey. “E così, se blocchi quel braccio, stai bloccando l'immunità contro l'infezione, stai bloccando la mielinizzazione, mentre dall'altro braccio, stai bloccando la risposta infiammatoria mediata solubile.
"La nostra strategia è mirare selettivamente al TNF solubile e nessuno dei biologici esistenti può farlo. Bloccano entrambe le braccia, motivo per cui vedi l'avvertimento sulla scatola nera che dice, se hai un'infezione attiva, non assumere questo farmaco. Se sei stato in una zona dove c'è la tubercolosi, non assumere questo farmaco. "
Piccoli passi negli studi clinici
Un nuovo composto, attualmente in fase di sperimentazione clinica in Australia, XPro1595, è stato sviluppato da INmune Bio, per il quale Tansey lavora come consulente retribuito. Mirando al TNF solubile, il composto funziona come un grosso stick bloccato nella ruota dell'infiammazione che è iniziata da una dieta obesogena.
RJ Tesi, CEO di Inmune Bio, mi dice che mentre l'obiettivo principale di questo intervento è quello di rallentare il declino cognitivo visto nella malattia di Alzheimer, spera che possano esserci anche alcuni lievi effetti riparativi di XPro1595. “Una delle cose che fa l'infiammazione è rovinare la funzione sinaptica. E così, liberarsi dell'infiammazione può, migliorando la funzione sinaptica, migliorare la cognizione. "
Ma questo non è l'endpoint della prova iniziale. Tesi è consapevole dei famigerati fallimenti dei farmaci estremamente costosi della malattia di Alzheimer che hanno afflitto il campo. Prima di tutto, vuole semplicemente dimostrare che XPro1595 fa quello che dice sulla latta: un'infiammazione lenta. "Quindi, se facciamo una piccola prova mirata, osservando la nostra importante patologia, che è la neuroinfiammazione, e ci liberiamo di essa, allora possiamo tirarci su gli stivali e dire:" Va bene, ragazzi, tiriamoci su e facciamo questa grande prova , perché pensiamo che ci saranno grandi probabilità di avere successo ".
Un nuovo focus
Mentre non ci sono ancora risultati dagli studi di XPro1595, l'esistenza del farmaco fa parte di un'accettazione molto più ampia del sistema immunitario come influenza della malattia neurodegenerativa, afferma la dott.ssa Linda Van Eldik, direttrice del Sanders-Brown Center on Aging at the Università del Kentucky, che non è stata coinvolta nello studio. "Penso che le persone capiscano ora che l'infiammazione, l'infiammazione disregolata nel cervello è un grande contributo alla progressione della malattia. Devi avere un'infiammazione controllata. Altrimenti, se sfugge al controllo o se non è regolato correttamente, può passare dall'essere una cosa buona a una cosa dannosa ", afferma Van Eldik.
Teorie come l'ipotesi dell'amiloide che pongono quella proteina al centro della malattia di Alzheimer hanno giustamente avuto la loro giusta dose di attenzione, e Tansey non pensa che la sua ricerca sconti quel lavoro precedente. "Non contestiamo il fatto che l'amiloide abbia avuto il ruolo, ma riteniamo che sia giunto il momento di cambiare il paradigma in testa", afferma. Il comprensibile desiderio tra gli scienziati di trovare una cura ha visto altre strade di studio spazzare di lato.
Con più interesse per queste altre direzioni, afferma Tesi, arriveranno trattamenti migliori che riflettono la complessità di questa terribile malattia: “La tecnologia che dobbiamo scovare dalla malattia è notevolmente migliorata negli ultimi 115 anni circa. Un buon esempio è il cancro al seno; nel 1950 hai il "cancro al seno". Oggi hai uno o cinque o sei tipi di tumore al seno, a seconda dei marker molecolari. E ciascuno di questi tumori al seno viene trattato in modo molto diverso. L'Alzheimer sarà esattamente lo stesso. Ci saranno tre o quattro diverse fisiopatologie sotto. Ad esempio, ci concentriamo sulla neuroinfiammazione. Altre persone sono focalizzate su cose come la disfunzione mitocondriale, i problemi di lisozima e probabilmente saranno anche un sottogruppo di pazienti che trarrebbero beneficio da un anti-amiloide o da un anti-tau. La linea di fondo è, pensiamo che non ci siano proiettili d'argento. "
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