Metabolomics Technology Navigates Oceans of Data / La tecnologia metabolomica naviga negli oceani dei dati
Metabolomics Technology Navigates Oceans of Data / La tecnologia metabolomica naviga negli oceani dei dati
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
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Even though metabolites provide the most functional information about diseases, their data has been underutilized,” says Leila Pirhaji, PhD, ReviveMed’s founder and CEO. That is, data about metabolites can be ambiguous because metabolites themselves can be hard to distinguish experimentally. Metabolites display heterogeneous structures, show rapid turnover, and present other obstacles. Fully characterizing metabolites requires multiple experimental procedures. For example, mass spectrometry can separate metabolites by weight, but different molecules may have the same weight, so further analysis is needed to distinguish them.
That’s where AI comes in. By developing an AI platform to identify metabolites based on mass, ReviveMed is bridging the gap in typical metabolomics studies. When metabolites are identified, they can be used to discover molecular mechanisms behind disease. This can point to potential drug therapies that have never been explored. ReviveMed is focusing on nonalcoholic fatty liver disease as one of its first indications.
ReviveMed’s technology is a network-based machine learning algorithm for integrative analysis of untargeted metabolomics data with other data such as genomics and proteomics data.
Nonalcoholic fatty liver disease is an ideal disease to study with a metabolomics approach. The disease, which occurs when excess fat accumulates in liver cells, is metabolic in nature. It is untreatable at present, and it is the number one reason for liver transplants in the United States.
“We have a unique way of looking at more data points than any other platform to understand the novel biology of the disease,” asserts Pirhaji. ReviveMed’s goal is to partner with pharmaceutical companies for clinical development of its programs. The company plans to look at 50 other indications in the next five years.
Biomarkers of frailty
A new collaboration between Metabolon, the Canadian Frailty Network, the Canadian Longitudinal Study of Aging (CLSA), and the McMaster Institute for Research on Aging highlights a unique application of metabolomics. The project will focus on biomarkers of frailty in aging to determine the severity of frailty and what can be done to help avoid the condition. It will use samples from Canada’s largest comprehensive study on aging to generate metabolomic profiles and identify biomarkers.
The CLSA is a research platform focusing on aging in 50,000 Canadians. Its goal is to identify the biological mechanisms of frailty, which previously have not been well understood.
Metabolon’s scientific director, Greg Michelotti, PhD, says the initial analysis will focus on baseline samples from 10,000 participants from the CLSA analyzed for metabolomic and inflammatory biomarkers linked to frailty. Detailed lifestyle and clinical information will be combined with metabolomic analyses to uncover disease mechanisms and deepen researchers’ understanding of disease progression across a wide range of conditions.
Metabolon uses liquid chromatography and tandem mass spectrometry (LC/MS/MS) to perform metabolic profiling of small molecules in the samples. The company’s Precision Metabolomics™ platform has produced results including biomarkers, diagnostic tests, and mechanistic insights into disease in approximately 10,000 completed projects.
“The beauty of our approach is that it’s unbiased,” declares Michelotti. “We’re not going in with any presuppositions or hypotheses.” The study will screen 1200–1300 molecules from up to 70 biological pathways in an untargeted manner.
The idea is that by having knowledge of metabolic changes with aging in a very large group of study participants, it will be possible to characterize a healthy metabolome, and to pinpoint how individuals may deviate from the healthy reference range.
“That’s why metabolomics is so powerful,” explains Michelotti. “A lot of work is focused on genetics, but that really only identifies risk of disease. Metabolomics is unique in that it integrates genetic and nongenetic information.” That nongenetic information includes lifestyle, diet, and the microbiome. Consequently, it may yield a more comprehensive picture of health status.
Lipid movements
Nonalcoholic steatohepatitis (NASH), an advanced form of nonalcoholic fatty liver disease that can progress to cirrhosis and liver failure, is increasingly prevalent. Still, there are no approved treatments for the disease.
Biopharmaceutical companies are increasingly interested in investigating therapies for NASH. A new partnership between Barc Lab, a major international central laboratory, and Owl Metabolomics, a small company focusing on NASH and other liver diseases, will provide clinical support for those research programs.
Owl’s technology can identify more than 1000 small molecule metabolites in a single sample. This yields a comprehensive snapshot of the metabolome that can be used to study the metabolic changes underlying NASH. Owl refers to its technology as next-generation precision metabolomics. It uses a liquid chromatography and mass spectrometry–based platform tailored for liver biomarkers.
The company’s approach to NASH has been based on tracking the movement of lipids in the liver. “We realized a long time ago,” says Pablo Ortiz, MD, PhD, Owl’s CEO, “that if we could really track the movement of the lipids, we would have a clue to find a noninvasive diagnostic product for NASH.”
Owl developed two noninvasive assays for fatty liver screening and NASH diagnosis. The OWLiver Care test is a diagnostic test for nonalcoholic fatty liver that has been validated in comparison to liver biopsy. The OWLiver test is an early, noninvasive blood test that can identify people at risk of developing NASH, allowing them an opportunity to try lifestyle changes to head off the disease.
“This kind of synergy is very provocative,” Ortiz emphasizes. “We are creating a new tool to impact development.” This new collaboration will leverage Owl’s technology and Barc Lab’s analytical capabilities to support biopharmaceutical discovery programs searching for treatments for NASH.
Google map of the cell
When large amounts of metabolomics data are being generated, it’s not always immediately clear how the scientific researcher will leverage that data to deliver an actionable result. A co-marketing agreement between Sciex, a life sciences analytical technology company, and Elucidata, an integrated omics platform company, will allow researchers to process metabolomics data from a broad range of workflows supporting applications such as target identification and characterization of metabolic pathways. EluciData’s omics platform, Polly, will be promoted in conjunction with Sciex’s Triple TOF, X500R QTOF, and QTRAP systems, as well as Sciex’s SelexION differential mobility device.
On the Polly platform, workflows integrate omics data related to cellular phenotypes. Workflows available on Polly include Polly Metscape, a global metabolomics profiling data analysis application, and PollyPhi, a hypothesis validation tool that allows scientists to go from pathways to highlighting changes in enzyme function by analyzing the flow of labels through metabolites.
“If we’re going to enable precision medicine, we first need to enable the researchers who are at the forefront of this data to biology challenge,” says Baljit Ubhi, PhD, market manager, metabolomics and lipidomics, Sciex. “There’s a breaking point in metabolomics and even further downstream with other omics, where users can generate data at very high speeds. That’s where they’re stuck.”
“How,” she asks, “are they going to take the thousands of samples they’ve generated data on and do something meaningful with the data?” According to Ubhi, the reporting of omics data can become a critical bottleneck in a project. Through Elucidata’s collaboration with Sciex, project timelines can be reduced from months to weeks or even less.
“The way we see it, our mandate is to integrate different kinds of data that can help scientists reveal the underlying biology of a phenotype—a Google map of the cell, if you will,” says Abhishek Jha, PhD, co-founder, Elucidata. “Beyond that, we allow any scientific researcher to push through their datasets and map that data to the biology, allowing them to make decisions more efficiently.”
Metabolomics researchers typically use open source tools that need to be customized and configured for their projects. Elucidata believes that combining the Polly platform with Sciex metabolomics workflows will enhance the user experience of researchers, freeing them to spend more time on high-value discoveries.
ITALIANO
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Anche se i metaboliti forniscono le informazioni più funzionali sulle malattie, i loro dati sono stati sottoutilizzati ", afferma Leila Pirhaji, PhD, fondatrice e CEO di ReviveMed. Cioè, i dati sui metaboliti possono essere ambigui perché i metaboliti stessi possono essere difficili da distinguere sperimentalmente. I metaboliti presentano strutture eterogenee, mostrano un rapido turnover e presentano altri ostacoli. La completa caratterizzazione dei metaboliti richiede molteplici procedure sperimentali. Ad esempio, la spettrometria di massa può separare i metaboliti in base al peso, ma molecole diverse possono avere lo stesso peso, quindi sono necessarie ulteriori analisi per distinguerli.
È qui che entra in gioco l'IA. Sviluppando una piattaforma AI per identificare i metaboliti in base alla massa, ReviveMed sta colmando il divario negli studi di metabolomica tipici. Quando vengono identificati i metaboliti, possono essere utilizzati per scoprire meccanismi molecolari alla base della malattia. Questo può indicare potenziali terapie farmacologiche che non sono mai state esplorate. ReviveMed si sta concentrando sulla malattia del fegato grasso non alcolica come una delle sue prime indicazioni.
La tecnologia di ReviveMed è un algoritmo di apprendimento automatico basato su rete per l'analisi integrativa di dati metabolomici non mirati con altri dati come i dati di genomica e proteomica.
L'epatopatia adiposa non alcolica è una malattia ideale da studiare con un approccio metabolomico. La malattia, che si verifica quando il grasso in eccesso si accumula nelle cellule del fegato, è di natura metabolica. Al momento non è trattabile ed è la ragione numero uno per i trapianti di fegato negli Stati Uniti.
"Abbiamo un modo unico di esaminare più punti dati rispetto a qualsiasi altra piattaforma per comprendere la nuova biologia della malattia", afferma Pirhaji. L'obiettivo di ReviveMed è collaborare con aziende farmaceutiche per lo sviluppo clinico dei suoi programmi. La società prevede di esaminare altre 50 indicazioni nei prossimi cinque anni.
Biomarcatori di fragilità
Una nuova collaborazione tra Metabolon, Canadian Frailty Network, Canadian Longitudinal Study of Aging (CLSA) e il McMaster Institute for Research on Aging evidenzia un'applicazione unica della metabolomica. Il progetto si concentrerà sui biomarcatori della fragilità nell'invecchiamento per determinare la gravità della fragilità e cosa si può fare per evitare la condizione. Utilizzerà campioni del più ampio studio completo del Canada sull'invecchiamento per generare profili metabolomici e identificare biomarcatori.
Il CLSA è una piattaforma di ricerca incentrata sull'invecchiamento di 50.000 canadesi. Il suo obiettivo è identificare i meccanismi biologici della fragilità, che in precedenza non erano stati ben compresi.
Il direttore scientifico di Metabolon, Greg Michelotti, PhD, afferma che l'analisi iniziale si concentrerà sui campioni di base di 10.000 partecipanti del CLSA analizzati per biomarcatori metabolomici e infiammatori legati alla fragilità. Stile di vita dettagliato e informazioni cliniche saranno combinate con analisi metabolomiche per scoprire i meccanismi della malattia e approfondire la comprensione dei ricercatori sulla progressione della malattia in una vasta gamma di condizioni.
Metabolon utilizza la cromatografia liquida e la spettrometria di massa in tandem (LC / MS / MS) per eseguire il profilo metabolico di piccole molecole nei campioni. La piattaforma Precision Metabolomics ™ della società ha prodotto risultati tra cui biomarcatori, test diagnostici e approfondimenti meccanicistici sulle malattie in circa 10.000 progetti completati.
"La bellezza del nostro approccio è che è imparziale", afferma Michelotti. "Non entreremo in alcun presupposto o ipotesi". Lo studio esaminerà 1200–1300 molecole da un massimo di 70 percorsi biologici in modo non mirato.
L'idea è che, conoscendo i cambiamenti metabolici con l'invecchiamento in un gruppo molto ampio di partecipanti allo studio, sarà possibile caratterizzare un metaboloma sano e individuare come gli individui possano discostarsi dal range di riferimento sano.
"Ecco perché la metabolomica è così potente", spiega Michelotti. “Molto lavoro è focalizzato sulla genetica, ma questo identifica davvero solo il rischio di malattia. La metabolomica è unica in quanto integra informazioni genetiche e non genetiche. " Le informazioni non genetiche comprendono lo stile di vita, la dieta e il microbioma. Di conseguenza, può fornire un quadro più completo dello stato di salute.
Movimenti lipidici
La steatoepatite non alcolica (NASH), una forma avanzata di epatopatia adiposa non alcolica che può progredire in cirrosi e insufficienza epatica, è sempre più diffusa. Tuttavia, non ci sono trattamenti approvati per la malattia.
Le aziende biofarmaceutiche sono sempre più interessate a studiare terapie per la NASH. Una nuova partnership tra Barc Lab, un importante laboratorio centrale internazionale, e Owl Metabolomics, una piccola azienda focalizzata sulla NASH e altre malattie del fegato, fornirà supporto clinico per questi programmi di ricerca.
La tecnologia di Owl è in grado di identificare più di 1000 metaboliti di piccole molecole in un singolo campione. Ciò produce un'istantanea completa del metaboloma che può essere utilizzata per studiare i cambiamenti metabolici alla base della NASH. Owl si riferisce alla sua tecnologia come metabolomica di precisione di prossima generazione. Utilizza una piattaforma basata su cromatografia liquida e spettrometria di massa su misura per biomarcatori del fegato.
L'approccio dell'azienda alla NASH si è basato sul monitoraggio del movimento dei lipidi nel fegato. "Ci siamo resi conto molto tempo fa", afferma Pablo Ortiz, MD, PhD, CEO di Owl, "che se potessimo davvero monitorare il movimento dei lipidi, avremmo la minima idea di trovare un prodotto diagnostico non invasivo per la NASH".
Owl ha sviluppato due saggi non invasivi per lo screening del fegato grasso e la diagnosi della NASH. Il test OWLiver Care è un test diagnostico per fegato grasso non alcolico che è stato validato rispetto alla biopsia epatica. Il test OWLiver è un esame del sangue precoce, non invasivo, in grado di identificare le persone a rischio di sviluppare la NASH, offrendo loro l'opportunità di provare cambiamenti nello stile di vita per evitare la malattia.
"Questo tipo di sinergia è molto provocatorio", sottolinea Ortiz. "Stiamo creando un nuovo strumento per influire sullo sviluppo". Questa nuova collaborazione sfrutterà la tecnologia di Owl e le capacità analitiche di Barc Lab per supportare i programmi di scoperta biofarmaceutica alla ricerca di trattamenti per la NASH.
Google map della cellula
Quando vengono generati grandi quantità di dati metabolomici, non è sempre chiaro in che modo il ricercatore scientifico sfrutterà tali dati per fornire un risultato attuabile. Un accordo di co-marketing tra Sciex, una società di tecnologia analitica delle scienze della vita, e Elucidata, una società di piattaforme omiche integrate, consentirà ai ricercatori di elaborare i dati di metabolomica da una vasta gamma di flussi di lavoro a supporto di applicazioni come l'identificazione degli obiettivi e la caratterizzazione dei percorsi metabolici. La piattaforma omica di EluciData, Polly, sarà promossa insieme ai sistemi Triple TOF, X500R QTOF e QTRAP di Sciex, nonché al dispositivo di mobilità differenziale SelexION di Sciex.
Sulla piattaforma Polly, i flussi di lavoro integrano i dati omici relativi ai fenotipi cellulari. I flussi di lavoro disponibili su Polly includono Polly Metscape, un'applicazione di analisi dei dati di profilazione della metabolomica globale, e PollyPhi, uno strumento di convalida delle ipotesi che consente agli scienziati di passare da percorsi per evidenziare i cambiamenti nella funzione enzimatica analizzando il flusso di etichette attraverso i metaboliti.
"Se vogliamo abilitare la medicina di precisione, dobbiamo prima consentire ai ricercatori che sono all'avanguardia di questi dati di sfidare la biologia", afferma Baljit Ubhi, PhD, responsabile di mercato, metabolomica e lipidomica, Sciex. "C'è un punto di rottura nella metabolomica e ancora più a valle con altre omiche, in cui gli utenti possono generare dati a velocità molto elevate. Ecco dove sono bloccati ".
"Come", chiede, "prenderanno le migliaia di campioni su cui hanno generato i dati e faranno qualcosa di significativo con i dati?" Secondo Ubhi, la segnalazione di dati omici può diventare un collo di bottiglia critico in un progetto. Attraverso la collaborazione di Elucidata con Sciex, le scadenze del progetto possono essere ridotte da mesi a settimane o anche meno.
"Per come lo vediamo, il nostro mandato è integrare diversi tipi di dati che possano aiutare gli scienziati a rivelare la biologia di base di un fenotipo, se lo desideri una mappa Google della cellula", afferma Abhishek Jha, PhD, co-fondatore, Elucidata. "Oltre a ciò, consentiamo a qualsiasi ricercatore scientifico di esaminare i propri set di dati e mappare tali dati sulla biologia, consentendo loro di prendere decisioni in modo più efficiente."
I ricercatori di metabolomica utilizzano in genere strumenti open source che devono essere personalizzati e configurati per i loro progetti. Elucidata ritiene che la combinazione della piattaforma Polly con i flussi di lavoro metabolici di Sciex migliorerà l'esperienza dell'utente dei ricercatori, liberandoli per dedicare più tempo a scoperte di alto valore.
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