On PAR: How X and Y Chromosomes Recombine During Meiosis / Su PAR: Come i cromosomi X e Y si ricombinano durante la meiosi

On PAR: How X and Y Chromosomes Recombine During Meiosis /  Su PAR: Come i cromosomi X e Y si ricombinano durante la meiosi

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

The X and Y chromosomes make an unlikely pair. The X is large and contains thousands of genes critical for life. The Y, by contrast, is small, with only a handful of genes. Its main purpose is to provide the instructions for initiating male development and making sperm. Yet these two chromosomes must work together to meet and pair up properly during meiosis. Although this has never been fully understood, scientists at Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) in New York City have found an explanation.

Their work is published in Nature, in a paper titled, “Ensuring meiotic DNA break formation in the mouse pseudoautosomal region.”

During meiosis, homologous regions of DNA are swapped between chromosomes, after being deliberately broken. Homologous recombination is vastly more challenging for males because most of the X chromosome has nothing to pair with. In fact, only a very tiny portion of the already tiny Y chromosome has any homology with the X. This region is called the pseudoautosomal region (PAR), and it’s critical for making sure that X and Y find their way into different sperm cells.

Scientists have known for a long time that the PAR undergoes breaking and swapping of segments at a level that far outpaces what one would expect, given its size. But, how cells ensure that recombination occurs in the PAR is unknown.

“On most chromosomes, DNA double-strand breaks typically occur once every 10 million base pairs,” said Scott Keeney, PhD, a molecular biologist at MSKCC who studies this phenomenon and senior author on the paper. “The PAR in mice is less than 1/10 that size but it still manages to undergo frequent double-strand breaks.”

What’s in a blob?

The key to proper pairing of X and Y, they discovered, is a repeated sequence of DNA in the PAR that attracts several double-strand break-related proteins to this region. These protein clusters—which Laurent Acquaviva, research fellow in the Keeney Lab and first author on the paper, dubbed “blobs”—change the architecture of the chromosome in this region.

In this work, the authors present a “dynamic ultrastructure of the PAR and identify controlling cis- and trans-acting factors that make the PAR the hottest segment for DSB formation in the male mouse genome.”

Similar blobs had been seen in images from published studies. But Acquaviva was the first to define what’s in these blobs and connect them to the hyper-accumulation of double-strand breaks in this region.” At first glance, the blobs just look like a mess you might see in the microscope if the experiment didn’t work,” Acquaviva said. “But they turned out to be completely predictable in number, timing, and location, so it became clear that in reality, they are very complex structures that the cell builds on purpose.”

In fact, he said, these blobs were key to understanding how the PAR DNA is tethered as short loops to the linear axis that is the structural backbone of the chromosome.

Though the X chromosome also has this same repeated DNA sequence, the two X chromosomes in female meiosis typically do not recombine at this region. Why not? The researchers showed that it is because pairing between other regions of the X tends to happen first and directly opposes breakage at the PAR.

The team found that, before break formation, multiple double-strand breaks promoting factors hyperaccumulate in the PAR, its chromosome axes elongate, and the sister chromatids separate.

They proposed that the repetitive DNA sequence of the PAR “confers unique chromatin and higher-order structures that are crucial for recombination.” Chromosome synapsis, they noted, triggers the collapse of the elongated PAR structure and oocytes can be reprogrammed to exhibit spermatocyte-like levels of double-strand breaks in the PAR simply by delaying or preventing synapsis.

Thus, they wrote, the sexually dimorphic behavior of the PAR is in part “a result of kinetic differences between the sexes in a race between the maturation of the PAR structure, formation of double-strand breaks and completion of pairing and synapsis.”

This strategy of recruiting more than one’s expected share of DNA-breaking proteins may not be limited to the PAR region. In a paper published earlier this month, the Keeney lab showed that small chromosomes in budding yeast resort to a similar tactic.

ITALIANO

I cromosomi X e Y formano una coppia improbabile. La X è grande e contiene migliaia di geni fondamentali per la vita. La Y, al contrario, è piccola, con solo una manciata di geni. Il suo scopo principale è quello di fornire le istruzioni per iniziare lo sviluppo maschile e fare lo sperma. Tuttavia, questi due cromosomi devono lavorare insieme per incontrarsi e accoppiarsi correttamente durante la meiosi. Sebbene ciò non sia mai stato completamente compreso, gli scienziati del Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) di New York City hanno trovato una spiegazione.

Il loro lavoro è pubblicato su Nature, in un documento intitolato "Garantire la formazione di rotture del DNA meiotico nella regione pseudoautosomica del topo".

Durante la meiosi, le regioni omologhe del DNA vengono scambiate tra i cromosomi, dopo essere state deliberatamente rotte. La ricombinazione omologa è di gran lunga più impegnativa per i maschi perché la maggior parte del cromosoma X non ha nulla da abbinare. In effetti, solo una piccolissima porzione del già piccolo cromosoma Y ha qualche omologia con la X. Questa regione è chiamata regione pseudoautosomiale (PAR), ed è fondamentale per assicurarsi che X e Y trovino la loro strada in differenti spermatozoi.

Gli scienziati sanno da molto tempo che il PAR subisce la rottura e lo scambio di segmenti a un livello che supera di gran lunga quello che ci si aspetterebbe, date le sue dimensioni. Ma non è noto come le cellule assicurino che si verifichi la ricombinazione nella PAR.

"Sulla maggior parte dei cromosomi, le rotture del doppio filamento di DNA si verificano in genere una volta ogni 10 milioni di coppie di basi", ha affermato Scott Keeney, PhD, biologo molecolare di MSKCC che studia questo fenomeno e autore senior sul documento. "Il PAR nei topi è inferiore a 1/10 di quella dimensione, ma riesce comunque a subire frequenti interruzioni a doppio filamento."

Cosa c'è in un blob?

La chiave per il corretto accoppiamento di X e Y, hanno scoperto, è una sequenza ripetuta di DNA nel PAR che attira diverse proteine ​​a doppia elica correlate a questa regione. Questi gruppi di proteine ​​- che Laurent Acquaviva, ricercatore nel Keeney Lab e primo autore del documento, soprannominato "blob" - cambiano l'architettura del cromosoma in questa regione.

In questo lavoro, gli autori presentano una "ultrastruttura dinamica del PAR e identificano i fattori di controllo cis e trans-recitazione che rendono il PAR il segmento più caldo per la formazione di DSB nel genoma del topo maschio".

Macchie simili erano state osservate in immagini di studi pubblicati. Ma Acquaviva è stato il primo a definire ciò che è in questi BLOB e collegarli all'iperaccumulo di rotture a doppio filamento in questa regione ". A prima vista, le macchie sembrano solo un disastro che potresti vedere al microscopio se l'esperimento non avesse funzionato ", ha detto Acquaviva. "Ma si sono rivelati completamente prevedibili in termini di numero, tempistica e posizione, quindi è diventato chiaro che in realtà sono strutture molto complesse che la cellula costruisce apposta."

In effetti, ha detto, questi blob sono stati la chiave per capire come il DNA PAR è legato come brevi anelli all'asse lineare che è la spina dorsale strutturale del cromosoma.

Sebbene il cromosoma X abbia anche la stessa sequenza ripetuta di DNA, i due cromosomi X nella meiosi femminile in genere non si ricombinano in questa regione. Perchè no? I ricercatori hanno dimostrato che ciò accade perché l'accoppiamento tra altre regioni della X tende a verificarsi per primo e si oppone direttamente alla rottura del PAR.

Il gruppo ha scoperto che, prima della formazione delle rotture, più rotture a doppio filamento promuovono i fattori iperaccumulati nel PAR, i suoi assi cromosomici si allungano e i cromatidi fratelli si separano.

Hanno proposto che la sequenza ripetitiva di DNA del PAR "conferisca cromatina unica e strutture di ordine superiore che sono cruciali per la ricombinazione". La sinapsi cromosomica, hanno osservato, innesca il collasso della struttura PAR allungata e gli ovociti possono essere riprogrammati per mostrare livelli simili a spermatociti di rotture a doppio filamento nel PAR semplicemente ritardando o prevenendo la sinapsi.

Pertanto, hanno scritto, il comportamento sessualmente dimorfico del PAR è in parte "un risultato delle differenze cinetiche tra i sessi in una corsa tra la maturazione della struttura PAR, la formazione di rotture a doppio filamento e il completamento dell'accoppiamento e della sinapsi".

Questa strategia di reclutamento di più della quota prevista di proteine ​​che distruggono il DNA potrebbe non essere limitata alla regione PAR. In un articolo pubblicato all'inizio di questo mese, il laboratorio di Keeney ha mostrato che i piccoli cromosomi in lievito in erba ricorrono a una tattica simile.

Da:

https://www.genengnews.com/news/on-par-how-x-and-y-chromosomes-recombine-during-meiosis/