Hair Loss Prevented by Modifying Stem Cell Metabolism / Perdita di capelli prevenuta modificando il metabolismo delle cellule staminali
Hair Loss Prevented by Modifying Stem Cell Metabolism / Perdita di capelli prevenuta modificando il metabolismo delle cellule staminali
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Hair follicle stem cells and their daughter cells participate in a regenerative cycle that can slow to a halt if too few daughter cells fail to recapture their “stemness,” that is, if they fail to reverse their fate and become stem cells once again. Although daughter cells are needed to generate the hair follicle’s outer root sheath, a pool of stem cells must be maintained. Otherwise, cells of the hair follicle suffer exhaustion and perish. And when that happens, hair loss follows.
The root issue, reported researchers from Cologne and Helsinki, is metabolic. When cells change their stem cell state, they change their metabolic state. And it happens that hair follicle stem cells are metabolically adept at tolerating low-oxygen conditions beneath the skin’s surface. The daughter cells, or the progenitor cells, are less so. They rely not on glycolysis, as do stem cells, but on oxidative phosphorylation and glutamine metabolism. According to the researchers, preventing hair loss requires that cells remain flexible metabolically. They must be able to switch back to glycolysis.
This finding was described in Cell Metabolism, in an article titled, “Glutamine Metabolism Controls Stem Cell Fate Reversibility and Long-Term Maintenance in the Hair Follicle.” The paper also explained how the metabolic state of the cells could be manipulated.
“Hair follicle stem cell (HFSC) fate reversibility and glutamine metabolism are regulated by the mammalian target of rapamycin complex 2 (mTORC2)-Akt signaling axis within the niche,” the paper’s authors wrote. “Deletion of mTORC2 results in a failure to re-establish the HFSC niche, defective hair follicle regeneration, and compromised long-term maintenance of HFSCs.”
Every day, tissues such as the skin and its hair follicles are exposed to environmental damage like ultraviolet radiation. Damaged material is continuously removed and renewed. On average, 500 million cells and 100 hairs are shed every day, amounting to 1.5 g of material. The dead material is replaced by stem cells, which are specialized, highly proliferative, and long-lived. Tissue function relies on the activity and health of these stem cells; compromised function or reduced number leads to aging.
“Although the critical role of stem cells in aging is established, little is known about the mechanisms that regulate the long-term maintenance of these important cells,” said Sara Wickström, MD, PhD, one of the study’s senior authors and a researcher affiliated with the University of Helsinki and the Max Planck Institute for the Biology of Aging. “The hair follicle, with its well-understood functions and clearly identifiable stem cells, was a perfect model system to study this important question.”
Wickström and the study’s other senior author, the University of Cologne’s Sabine Eming, MD, PhD, led a scientific team that sought to understand what made stem cells functionally distinct from their differentiated daughter cells. Ultimately, the team investigated the transcriptional and metabolic profiles of the two cell populations.
“Intriguingly, [we found] that stem cells and daughter cells have distinct metabolic characteristics,” said Christine Kim, PhD, of the Max Planck Institute for Biology of Ageing and one of the study’s two lead authors of the study. “Our analyses further predicted that Rictor, an important but relatively poorly understood molecular component of the metabolic master regulator mTOR pathway, would be involved.” The mTOR signal transduction regulates processes such as growth, energy, and oxygen consumption of cells.
In more detailed analyses, the team showed that stem cell depletion was due to the loss of metabolic flexibility. At the end of each regenerative cycle, during which a new hair is made, the stem cells will return to their specific location and resume a quiescent state.
“The key finding of this study is that this so-called fate reversibility requires a shift from glutamine metabolism and cellular respiration to glycolysis,” stressed Xiaolei Ding, PhD, of the department of dermatology, University of Cologne and the study’s other lead author. “The stem cells reside in an environment with low oxygen availability and thus use glucose rather than glutamine as a carbon source for energy and protein synthesis.
“This shift is triggered by the low oxygen concentration and Rictor signaling. The removal of Rictor impaired the ability of this stem cell fate reversal, triggering slow, age-dependent exhaustion of the stem cells and age-induced hair loss.”
Ding and Eming had recently generated a genetic mouse model to study Rictor function and observed that mice lacking Rictor had significantly delayed hair follicle regeneration and cycling, which indicated impaired stem cell regulation.
“Interestingly,” noted Ding, “with aging, these mice showed hair loss and reduction in stem cell numbers.”
“A major future goal will be to understand how these preclinical findings might translate into stem cell biology in humans and potentially could be pharmaceutically harnessed to protect from hair follicle aging,” said Eming. “We are particularly excited about the observation that the application of a glutaminase inhibitor was able to restore stem cell function in the Rictor-deficient mice, proving the principle that modifying metabolic pathways could be a powerful way to boost the regenerative capacity of our tissues.”
ITALIANO
Le cellule staminali del follicolo pilifero e le loro cellule figlie partecipano a un ciclo rigenerativo che può rallentare fino a fermarsi se troppo poche cellule figlie non riescono a recuperare la loro "staminalità", cioè se non riescono a invertire il loro destino e diventare di nuovo cellule staminali. Sebbene le cellule figlie siano necessarie per generare la guaina esterna della radice del follicolo pilifero, è necessario mantenere un pool di cellule staminali. Altrimenti, le cellule del follicolo pilifero soffrono di esaurimento e muoiono. E quando ciò accade, segue la caduta dei capelli.
Il problema principale, hanno riferito i ricercatori di Colonia e Helsinki, è metabolico. Quando le cellule cambiano il loro stato di cellule staminali, cambiano il loro stato metabolico. E accade che le cellule staminali del follicolo pilifero siano metabolicamente abili a tollerare condizioni di scarsa ossigeno sotto la superficie della pelle. Le cellule figlie, o le cellule progenitrici, lo sono meno. Non si basano sulla glicolisi, come fanno le cellule staminali, ma sulla fosforilazione ossidativa e sul metabolismo della glutammina. Secondo i ricercatori, prevenire la caduta dei capelli richiede che le cellule rimangano flessibili metabolicamente. Devono essere in grado di tornare alla glicolisi.
Questa scoperta è stata descritta in Cell Metabolism, in un articolo intitolato "Il metabolismo della glutammina controlla la reversibilità del destino delle cellule staminali e il mantenimento a lungo termine nel follicolo pilifero". Il documento ha anche spiegato come lo stato metabolico delle cellule potrebbe essere manipolato.
"La reversibilità del destino delle cellule staminali del follicolo pilifero (HFSC) e il metabolismo della glutammina sono regolati dal bersaglio dei mammiferi dell'asse di segnalazione del complesso rapamicina 2 (mTORC2) -Akt all'interno della nicchia", hanno scritto gli autori dell'articolo. "La cancellazione di mTORC2 si traduce in un fallimento nel ristabilire la nicchia HFSC, nella rigenerazione difettosa del follicolo pilifero e nel mantenimento a lungo termine degli HFSC compromesso."
Ogni giorno, i tessuti come la pelle ed i suoi follicoli piliferi sono esposti a danni ambientali come le radiazioni ultraviolette. Il materiale danneggiato viene continuamente rimosso e rinnovato. In media ogni giorno cadono 500 milioni di cellule e 100 capelli, pari a 1,5 g di materiale. Il materiale morto viene sostituito da cellule staminali, che sono specializzate, altamente proliferative e di lunga durata. La funzione dei tessuti dipende dall'attività e dalla salute di queste cellule staminali; funzione compromessa o numero ridotto porta all'invecchiamento.
"Sebbene il ruolo critico delle cellule staminali nell'invecchiamento sia stabilito, si sa poco sui meccanismi che regolano il mantenimento a lungo termine di queste importanti cellule", ha detto Sara Wickström, MD, PhD, uno degli autori senior dello studio e un ricercatore affiliato con l'Università di Helsinki e l'Istituto Max Planck per la biologia dell'invecchiamento. "Il follicolo pilifero, con le sue funzioni ben note e le cellule staminali chiaramente identificabili, era un sistema modello perfetto per studiare questa importante questione".
Wickström e l'altro autore senior dello studio, Sabine Eming, MD, PhD dell'Università di Colonia, hanno guidato un gruppo scientifico che ha cercato di capire cosa rendesse le cellule staminali funzionalmente distinte dalle loro cellule figlie differenziate. Infine, il gruppo ha studiato i profili trascrizionali e metabolici delle due popolazioni cellulari.
"Curiosamente, [abbiamo scoperto] che le cellule staminali e le cellule figlie hanno caratteristiche metaboliche distinte", ha detto Christine Kim, PhD, del Max Planck Institute for Biology of Aging e uno dei due autori principali dello studio. "Le nostre analisi hanno inoltre previsto che Rictor, un componente molecolare importante ma relativamente poco compreso del percorso mTOR del regolatore principale metabolico, sarebbe stato coinvolto". La trasduzione del segnale mTOR regola processi come la crescita, l'energia e il consumo di ossigeno delle cellule.
In analisi più dettagliate, il gruppo ha dimostrato che l'esaurimento delle cellule staminali era dovuto alla perdita di flessibilità metabolica. Alla fine di ogni ciclo rigenerativo, durante il quale viene prodotto un nuovo capello, le cellule staminali torneranno nella loro posizione specifica e riprenderanno uno stato di quiescenza.
"La scoperta chiave di questo studio è che questa cosiddetta reversibilità del destino richiede un passaggio dal metabolismo della glutammina e dalla respirazione cellulare alla glicolisi", ha sottolineato Xiaolei Ding, PhD, del dipartimento di dermatologia dell'Università di Colonia e l'altro autore principale dello studio. “Le cellule staminali risiedono in un ambiente con scarsa disponibilità di ossigeno e quindi utilizzano il glucosio anziché la glutammina come fonte di carbonio per la sintesi di energia e proteine.
“Questo cambiamento è innescato dalla bassa concentrazione di ossigeno e dalla segnalazione Rictor. La rimozione di Rictor ha compromesso la capacità di questa inversione del destino delle cellule staminali, innescando un lento esaurimento dipendente dall'età delle cellule staminali e la caduta dei capelli indotta dall'età ".
Ding ed Eming avevano recentemente generato un modello genetico di topo per studiare la funzione di Rictor e hanno osservato che i topi privi di Rictor avevano ritardato in modo significativo la rigenerazione e il ciclo del follicolo pilifero, il che indicava una compromissione della regolazione delle cellule staminali.
"È interessante notare", ha osservato Ding, "con l'invecchiamento, questi topi hanno mostrato perdita di capelli e riduzione del numero di cellule staminali".
"Un importante obiettivo futuro sarà capire come queste scoperte precliniche potrebbero tradursi nella biologia delle cellule staminali negli esseri umani e potenzialmente potrebbero essere sfruttate farmaceuticamente per proteggere dall'invecchiamento del follicolo pilifero", ha detto Eming. “Siamo particolarmente entusiasti dell'osservazione che l'applicazione di un inibitore della glutaminasi è stata in grado di ripristinare la funzione delle cellule staminali nei topi con deficit di Rictor, dimostrando il principio che la modifica delle vie metaboliche potrebbe essere un modo potente per aumentare la capacità rigenerativa dei nostri tessuti. "
Da:
https://www.genengnews.com/news/hair-loss-prevented-by-modifying-stem-cell-metabolism/?fbclid=IwAR2d8YRUBoHtPiy8lWcPeocQ42kxsx9cV37C3cuNvTZzTgfhU7H__N-HboM
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