Epigenetic Clock Developed to Help Study Brain Aging and Dementia / Orologio epigenetico sviluppato per aiutare a studiare l'invecchiamento cerebrale e la demenza

Epigenetic Clock Developed to Help Study Brain Aging and Dementia / Orologio epigenetico sviluppato per aiutare a studiare l'invecchiamento cerebrale e la demenza

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

While most of us are probably familiar with the concept of the circadian body clock, which dictates our rhythms of sleep or wakefulness, a relatively new concept known as the epigenetic clock could inform us about how swiftly our bodies age, and how prone we are to diseases of old age. Scientists at the University of Exeter have now developed a new epigenetic clock specifically for the human brain. Developed using human brain tissue samples, the new model is claimed to be far more accurate for the human brain than previous versions that were based on blood samples or other tissues. The researchers hope that it will provide new insights into how accelerated aging in the brain could be associated with brain disorders such as Alzheimer’s disease and other forms of dementia.

Research lead Jonathan Mill, PhD, commented, “The research area of epigenetic clocks is a really exciting, and has the potential to help us understand the mechanisms involved in aging. Our new clock will help us explore accelerated aging in the human brain.”

Mill and colleagues report on their developments in Brain, in a paper titled, “Recalibrating the epigenetic clock: implications for assessing biological age in the human cortex.”

People age at different rates, with some individuals developing both characteristics and diseases related to aging earlier in life than others. Learning more about this ‘biological age’ could help us understand more about how we can prevent age-related diseases, such as dementia. “Because of substantial inter-individual variation in age-associated phenotypes, there is considerable interest in identifying robust biomarkers of ‘biological’ age, a quantitative phenotype that is thought to better capture an individual’s risk of age-related outcomes than actual chronological age,” the authors wrote. Understanding the biological mechanisms involved in aging processes will be critical for scientists to work towards preventing, slowing or even reversing age-associated phenotypes.

Epigenetic mechanisms control the extent to which genes are switched on and off across the different cell-types and tissues that make up a human body. Unlike our genetic code, these epigenetic marks change over time, and these changes can be used to accurately predict biological age from a DNA sample. “There has been recent interest in the dynamic changes in epigenetic processes over the life course, and a number of ‘epigenetic clocks’ based on one specific epigenetic modification, DNA methylation (DNAm), have been developed that appear to be highly predictive of chronological age.” Previous clocks have typically been based samples of, say, blood, and from people in mid-life, but the authors point out such clocks might not be accurate when applied to other tissues. “Importantly, although these DNAm age estimators have increased predictive accuracy within the specific tissues in which they were built, they lose this precision when applied to other tissues.”

To develop their epigenetic clock the University of Exeter researchers took the unique approach of analyzing DNA methylation in 1,397 samples of human brain cortex—a region of the brain that is involved in cognition, and implicated in diseases such as Alzheimer’s disease—from people aged between one and 108 years.

Their studies identified 347 DNA methylation sites that, when analyzed in combination, appeared to optimally predict age in the human cortex. They then tested their model in a separate collection of 1,221 human brain samples from the Brains for Dementia Research (BDR) cohort, which is funded by the Alzheimer’s Society and Alzheimer’s Research UK, and in a dataset of 1,175 blood samples.

The results led the team to conclude that their clock “was far more accurate than existing DNAm-based predictors developed for other tissues.” The wide age range was another strength that makes the new model a more accurate predictor. “… we show that previous epigenetic clocks systematically underestimate age in older samples and do not perform as well in human cortex tissue,” they noted. “Our findings suggest that previous associations between predicted DNAm age and neurodegenerative phenotypes may represent false positives resulting from suboptimal calibration of DNAm clocks for the tissue being tested and for phenotypes that manifest at older ages.” The investigators further stressed the importance of considering age distribution and the tissue type of samples in the training datasets when developing and using epigenetic clock models to analyze human epidemiological or disease cohorts.

First author Gemma Shireby, who carried out the research as part of her PhD at the University of Exeter, said: “Our new epigenetic body clock dramatically outperformed previous models in predicting biological age in the human brain. Our study highlights the importance of using tissue that is relevant to the mechanism you want to explore when developing epigenetic clock models. In this case, using brain tissue ensures the epigenetic clock is properly calibrated to investigate dementia.”

Mill added, “As we’re using brain samples, this clearly isn’t a model that can be used in living people to tell how fast they’ll age—however, we can apply it to donated brain tissue to help us learn more about the factors involved in brain diseases such as dementia.”

The research team is now working on using the model on brain samples of people who had Alzheimer’s disease. They hypothesize that they will find evidence for elevated biological aging in these samples. Fiona Carragher, Director of Research and Influencing at Alzheimer’s Society, which funded the newly reported work, said, “Epigenetics is a flourishing area of dementia research and this study is extremely valuable as we continue to better understand the role and impact of Alzheimer’s disease in brain aging. If we can more accurately predict aging of the brain and unpick the underlying causes of this highly complex condition, we have the greatest opportunity to develop effective treatments that could slow its progression.”

“This work is only possible because of support from charities like Alzheimer’s Society, which funded this work, but we need more investment. The Government must commit to doubling dementia research funding so we can keep momentum in this field, giving hope to the 850,000 people living with dementia in the U.K. today.”

ITALIANO

Mentre la maggior parte di noi ha probabilmente familiarità con il concetto di orologio biologico circadiano, che determina i nostri ritmi di sonno o veglia, un concetto relativamente nuovo noto come orologio epigenetico potrebbe informarci su quanto velocemente i nostri corpi invecchiano e quanto siamo inclini a malattie della vecchiaia. Gli scienziati dell'Università di Exeter hanno ora sviluppato un nuovo orologio epigenetico specifico per il cervello umano. Sviluppato utilizzando campioni di tessuto cerebrale umano, il nuovo modello è affermato di essere molto più accurato per il cervello umano rispetto alle versioni precedenti basate su campioni di sangue o altri tessuti. I ricercatori sperano che fornirà nuove informazioni su come l'invecchiamento accelerato nel cervello potrebbe essere associato a disturbi cerebrali come il morbo di Alzheimer ed altre forme di demenza.

Il responsabile della ricerca Jonathan Mill, PhD, ha commentato: “L'area di ricerca degli orologi epigenetici è davvero eccitante e ha il potenziale per aiutarci a comprendere i meccanismi coinvolti nell'invecchiamento. Il nostro nuovo orologio ci aiuterà a esplorare l'invecchiamento accelerato nel cervello umano ".

Mill e colleghi riferiscono sui loro sviluppi in Brain, in un articolo intitolato "Ricalibrare l'orologio epigenetico: implicazioni per la valutazione dell'età biologica nella corteccia umana".

Le persone invecchiano a ritmi diversi, con alcuni individui che sviluppano sia caratteristiche che malattie legate all'invecchiamento precocemente rispetto ad altri. Imparare di più su questa "età biologica" potrebbe aiutarci a capire di più su come possiamo prevenire le malattie legate all'età, come la demenza. "A causa della sostanziale variazione interindividuale nei fenotipi associati all'età, vi è un notevole interesse nell'identificazione di biomarcatori robusti dell'età 'biologica', un fenotipo quantitativo che si ritiene catturi meglio il rischio di un individuo di esiti legati all'età rispetto all'età cronologica effettiva, "Hanno scritto gli autori. La comprensione dei meccanismi biologici coinvolti nei processi di invecchiamento sarà fondamentale per gli scienziati per lavorare per prevenire, rallentare o addirittura invertire i fenotipi associati all'età.

I meccanismi epigenetici controllano la misura in cui i geni vengono attivati ​​e disattivati ​​attraverso i diversi tipi di cellule e tessuti che compongono un corpo umano. A differenza del nostro codice genetico, questi segni epigenetici cambiano nel tempo e questi cambiamenti possono essere utilizzati per prevedere con precisione l'età biologica da un campione di DNA. "C'è stato un interesse recente per i cambiamenti dinamici nei processi epigenetici nel corso della vita e sono stati sviluppati un certo numero di 'orologi epigenetici' basati su una specifica modifica epigenetica, la metilazione del DNA (DNAm) che sembrano essere altamente predittivi di cronologia età." Gli orologi precedenti erano tipicamente basati su campioni, diciamo, di sangue e di persone in mezza età, ma gli autori sottolineano che tali orologi potrebbero non essere accurati se applicati ad altri tessuti. "È importante sottolineare che, sebbene questi stimatori dell'età del DNAm abbiano aumentato l'accuratezza predittiva all'interno dei tessuti specifici in cui sono stati costruiti, perdono questa precisione se applicati ad altri tessuti".

Per sviluppare il loro orologio epigenetico i ricercatori dell'Università di Exeter hanno adottato l'approccio unico di analizzare la metilazione del DNA in 1.397 campioni di corteccia cerebrale umana, una regione del cervello coinvolta nella cognizione e implicata in malattie come l'Alzheimer, da persone di età compresa tra uno e 108 anni.

I loro studi hanno identificato 347 siti di metilazione del DNA che, se analizzati in combinazione, sembravano prevedere in modo ottimale l'età nella corteccia umana. Hanno quindi testato il loro modello in una raccolta separata di 1.221 campioni di cervello umano della coorte Brains for Dementia Research (BDR), finanziata dall'Alzheimer’s Society e Alzheimer’s Research UK, e in un set di dati di 1.175 campioni di sangue.

I risultati hanno portato il gruppo a concludere che il loro orologio "era molto più accurato degli attuali predittori basati sul DNAm sviluppati per altri tessuti". L'ampia fascia di età era un altro punto di forza che rende il nuovo modello un predittore più accurato. "... dimostriamo che i precedenti orologi epigenetici sottovalutano sistematicamente l'età nei campioni più vecchi e non si comportano altrettanto bene nel tessuto corticale umano", hanno osservato. "I nostri risultati suggeriscono che le precedenti associazioni tra l'età predetta del DNAm e i fenotipi neurodegenerativi possono rappresentare falsi positivi risultanti dalla calibrazione non ottimale degli orologi del DNAm per il tessuto in esame e per i fenotipi che si manifestano in età avanzata". I ricercatori hanno inoltre sottolineato l'importanza di considerare la distribuzione per età ed il tipo di tessuto dei campioni nei set di dati di addestramento durante lo sviluppo e l'utilizzo di modelli di orologio epigenetico per analizzare coorti epidemiologiche o di malattie umane.

La prima autrice Gemma Shireby, che ha condotto la ricerca come parte del suo dottorato di ricerca presso l'Università di Exeter, ha dichiarato: “Il nostro nuovo orologio biologico epigenetico ha notevolmente superato i modelli precedenti nella previsione dell'età biologica nel cervello umano. Il nostro studio evidenzia l'importanza dell'utilizzo di tessuti rilevanti per il meccanismo che si desidera esplorare durante lo sviluppo di modelli di orologio epigenetico. In questo caso, l'utilizzo del tessuto cerebrale garantisce che l'orologio epigenetico sia adeguatamente calibrato per indagare sulla demenza ".

Mill ha aggiunto: "Dato che stiamo usando campioni di cervello, questo chiaramente non è un modello che può essere utilizzato nelle persone viventi per dire quanto velocemente invecchiano, tuttavia, possiamo applicarlo al tessuto cerebrale donato per aiutarci a saperne di più sui fattori coinvolti nelle malattie del cervello come la demenza ".

Il gruppo di ricerca sta ora lavorando sull'utilizzo del modello su campioni di cervello di persone che avevano la malattia di Alzheimer. Ipotizzano che troveranno prove di un invecchiamento biologico elevato in questi campioni. Fiona Carragher, Direttore della ricerca e dell'influenza presso l'Alzheimer's Society, che ha finanziato il lavoro recentemente riportato, ha dichiarato: "L'epigenetica è un'area fiorente della ricerca sulla demenza e questo studio è estremamente prezioso poiché continuiamo a comprendere meglio il ruolo e l'impatto del morbo di Alzheimer in invecchiamento cerebrale. Se possiamo prevedere in modo più accurato l'invecchiamento del cervello e scoprire le cause alla base di questa condizione altamente complessa, abbiamo la più grande opportunità di sviluppare trattamenti efficaci che potrebbero rallentarne la progressione ".

"Questo lavoro è possibile solo grazie al sostegno di enti di beneficenza come l'Alzheimer’s Society, che ha finanziato questo lavoro, ma abbiamo bisogno di maggiori investimenti. Il governo deve impegnarsi a raddoppiare i finanziamenti per la ricerca sulla demenza in modo da poter mantenere lo slancio in questo campo, dando speranza alle 850.000 persone che convivono con la demenza nel Regno Unito oggi 

Da:

https://www.genengnews.com/news/epigenetic-clock-developed-to-help-study-brain-aging-and-dementia/?fbclid=IwAR2kT_TB_NcwlFqZQLJjeDhmbaT3UKFqQSXxCNxiHfr5L5JEuJ5tDdD1LpI