Il TDO è un nuovo obiettivo terapeutico per il morbo di Parkinson / TDO is a novel therapeutic target for Parkinson’s disease

Il TDO è un nuovo obiettivo terapeutico per il morbo di Parkinson / TDO is a novel therapeutic target for Parkinson’s disease

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa /  Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Immagini microscopiche di cellule dopaminergiche e microgliali immuno-etichettate nella substantia nigra dei topi. L'iniezione con rotenone si traduce in un numero ridotto di neuroni dopaminergici ed in un aumento del volume di cellule microgliali, che viene contrastato dal trattamento con gli inibitori del TDO NTRC 3531-0 e LM10. / Microscopic images of immuno-labelled dopaminergic and microglial cells in the substantia nigra of mice. Injection with rotenone results in a reduced number of dopaminergic neurons, and an increased volume of microglial cells, which is counter-acted by treatment with the TDO inhibitors NTRC 3531-0 and LM10.

La malattia di Parkinson è una malattia neurodegenerativa cronica che porta a tremori, rigidità e difficoltà a camminare e coordinare. Inoltre, la malattia di Parkinson porta a sintomi non motori, come depressione, declino cognitivo e disturbi gastrointestinali. I sintomi del Parkinson di solito iniziano gradualmente e peggiorano nel tempo. Ad oggi, la malattia di Parkinson rimane incurabile. Il trattamento più comunemente usato, la levodopa, è un precursore del neurotrasmettitore dopamina. La levodopa migliora la funzione motoria, ma non previene la neurodegenerazione. Inoltre, la levodopa non ha effetto sui sintomi non motori del morbo di Parkinson.

L'enzima L-triptofano catabolizzante triptofano 2,3-diossigenasi (TDO) è stato identificato come potenziale bersaglio farmacologico per il morbo di Parkinson in uno schermo di interferenza dell'RNA in Caenorhabditis elegans. Il TDO catalizza la prima fase di limitazione della velocità della degradazione dell'L-triptofano nella via della chinurenina. Il morbo di Parkinson ed altre malattie neurodegenerative sono state associate a uno squilibrio tra i metaboliti neuroattivi formati lungo questo percorso. Insieme al gruppo della Prof. Dr. Aletta Kraneveld, i ricercatori di NTRC hanno convalidato l'inibizione farmacologica del TDO come nuovo approccio terapeutico per il morbo di Parkinson.

I risultati di questi studi sono stati pubblicati in un articolo ad accesso aperto su The FEBS Journa. Due inibitori selettivi di piccole molecole del TDO, compreso il nuovo inibitore NTRC 3531-0, sono stati testati in un modello di morbo di Parkinson indotto da rotenone. Il rotenone è un pesticida e l'esposizione al rotenone è associata ad un aumentato rischio di malattia di Parkinson nell'uomo. Il trattamento con entrambi gli inibitori del TDO ha indotto effetti positivi sulla funzione del sistema nervoso centrale. Ciò includeva un miglioramento della funzione motoria e cognitiva, nonché una ridotta perdita di cellule dopaminergiche e neuroinfiammazione. Inoltre, a differenza della terapia standard, gli inibitori del TDO hanno agito perifericamente sul fenotipo intestinale riducendo la risposta infiammatoria intestinale indotta dal rotenone. Insieme, questi risultati supportano l'inibizione del TDO come strategia terapeutica per ridurre i sintomi motori, cognitivi e gastrointestinali nella malattia di Parkinson

ENGLISH

Parkinson’s disease is a chronic neurodegenerative disease that leads to shaking, stiffness and difficulty with walking and coordination. In addition, Parkinson’s disease leads to non-motor symptoms, such as depression, cognitive decline, and gastrointestinal disturbances. Parkinson’s symptoms usually begin gradually and get worse over time. To date, Parkinson’s disease remains incurable. The most commonly used treatment, levodopa, is a precursor of the neurotransmitter dopamine. Levodopa improves motor function, but does not prevent neurodegeneration. Moreover, Levodopa does not have an effect on the non-motor symptoms of Parkinson’s disease.

The L-tryptophan-catabolizing enzyme tryptophan 2,3-dioxygenase (TDO) was identified as a potential drug target for Parkinson’s disease in an RNA interference screen in Caenorhabditis elegans. TDO catalyzes the first, rate-limiting step of L-tryptophan degradation in the kynurenine pathway. Parkinson’s disease and  other neurodegenerative diseases have been associated with an imbalance between neuroactive metabolites formed along this pathway. Together with the group of Prof. Dr. Aletta Kraneveld, researchers from NTRC have validated pharmacological inhibition of TDO as a new therapeutic approach for Parkinson’s disease.

The results of these studies have been published in an Open Access article in The FEBS Journal. Two selective small molecule inhibitors of TDO, including the novel inhibitor NTRC 3531-0, were tested in a rotenone-induced model of Parkinson’s disease. Rotenone is a pesticide and exposure to rotenone is associated with an increased risk of Parkinson’s disease in humans. Treatment with both TDO inhibitors induced positive effects on central nervous system function. This included improved motor and cognitive function as well as reduced loss of dopaminergic cells and neuroinflammation. Moreover, and in contrast to standard therapy, the TDO inhibitors acted peripherally on the intestinal phenotype by reducing the rotenone-induced intestinal inflammatory response. Together, these findings support TDO inhibition as a therapeutic strategy to decrease motor, cognitive and gastrointestinal symptoms in Parkinson’s disease

Da:

.https://www.ntrctx.com/blog/2021/02/22/tdo-is-a-novel-therapeutic-target-for-parkinsons-disease/