Canale ionico collegato alla sensibilità dei denti a cibi e bevande freddi / Ion Channel Linked with Tooth Sensitivity To Cold Foods and Drinks
Canale ionico collegato alla sensibilità dei denti a cibi e bevande freddi / Ion Channel Linked with Tooth Sensitivity To Cold Foods and Drinks
Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa
Un gruppo internazionale di scienziati ha collegato il forte dolore lancinante ai denti che alcuni di noi potrebbero provare quando mangiano o bevono qualcosa di molto freddo, al ruolo di rilevamento del freddo di un canale ionico, TRPC5, che si trova in uno strato di cellule noto come odontoblasti, nella polpa del dente. I risultati indicano che quando qualcuno con un dente esposto alla dentina beve o mangia qualcosa di molto freddo, le cellule impaccate di TRPC5 percepiscono la sensazione di freddo e un "ow!" il segnale quindi accelera al cervello.
I risultati della ricerca degli scienziati sui topi ed il loro sguardo più attento ai denti umani suggeriscono che lo sviluppo di farmaci che mirano specificamente a questo sensore del canale ionico potrebbe eliminare in modo fattibile la sensibilità dei denti al freddo. "Una volta che hai una molecola da colpire, c'è la possibilità di un trattamento." ha suggerito l'elettrofisiologa Katharina Zimmermann, PhD, che ha guidato il lavoro presso l'Università Friedrich-Alexander di Erlangen-Nürnberg in Germania.
"Abbiamo scoperto che gli odontoblasti, che supportano la forma del dente, sono anche responsabili del rilevamento del freddo", ha aggiunto il patologo Jochen Lennerz, MD, PhD, uno degli autori senior dell'articolo e direttore medico del Center for Integrated Diagnostics presso il Massachusetts General Hospital (MGH). “Questa ricerca contribuisce a una nuova funzione di questa cellula, che è eccitante dal punto di vista della scienza di base. Ma ora sappiamo anche come interferire con questa funzione di rilevamento del freddo per inibire il dolore dentale ".
I risultati degli investigatori, riportati in Science Advances, possono anche offrire una spiegazione di come un antico rimedio casalingo per il mal di denti, l'olio di chiodi di garofano, possa aiutare ad attenuare il dolore della sensibilità al freddo, poiché l'ingrediente principale dell'olio di chiodi di garofano contiene una sostanza che blocca la proteina del sensore del freddo. Zimmermann e colleghi riferiscono dei loro studi in un documento intitolato " I canali Odontoblast TRPC5 segnalano il dolore freddo ai denti ".
La carie dentaria quando le pellicole di batteri e acidi consumano lo smalto, il rivestimento duro e biancastro dei denti. Quando lo smalto si erode, si formano delle fosse chiamate cavità. In tutto il mondo, circa 2,4 miliardi di persone, circa un terzo della popolazione mondiale, hanno cavità non trattate nei denti permanenti, che possono causare dolore intenso, inclusa un'estrema sensibilità al freddo, ha scritto il gruppo di ricerca. "I denti infiammati sono estremamente sensibili al freddo, percepiti come un dolore nevralgico intenso, breve e acuto." Quindi, per le persone con carie, bere una bevanda fredda può essere un'agonia. "È un tipo unico di dolore", ha commentato il coautore David Clapham, PhD, vicepresidente e direttore scientifico dell'Howard Hughes Medical Institute (HHMI). "È semplicemente straziante."
Il dolore ai denti che si verifica durante l'esposizione al freddo può verificarsi per altri motivi. I denti possono anche diventare molto sensibili al freddo a causa dell'erosione gengivale dovuta all'invecchiamento. Alcuni malati di cancro trattati con chemioterapie a base di platino hanno un'estrema sensibilità al freddo in tutto il corpo. "Una brezza sul viso registra un dolore estremo ai denti, che può persino indurre alcuni pazienti a interrompere la terapia", ha detto Lennerz.
Strato di odontoblasti incorporati tra i vasi e interconnessi con gli assoni nervosi e altre cellule della polpa del dente. Il contatto con il freddo provoca attività elettrica negli odontoblasti e nella rete circostante. / Layer of odontoblasts embedded between vessels and interconnected with nerve axons and other cells of the tooth pulp. Contact with cold elicits electrical activity in odontoblasts and its surrounding network. [Nicholas Spinelli]
Ad oggi non è stato veramente compreso come i denti percepiscano il freddo, sebbene gli scienziati avessero proposto una teoria principale. Ciò suggerisce che minuscoli canali all'interno dei denti contengono fluido che si muove quando la temperatura cambia e che in qualche modo i nervi possono percepire la direzione di questo movimento, che segnala se un dente è caldo o freddo. "Non possiamo escludere questa teoria", ha detto Clapham, neurobiologo presso il Janelia Research Campus di HHMI. Tuttavia, come ha osservato il gruppo, "mancano prove sperimentali funzionali per questa teoria".
Zimmermann, Clapham ed i loro colleghi non avevano inizialmente deciso di studiare i denti. Il loro lavoro si è concentrato principalmente sui canali ionici. Questi pori nelle membrane delle cellule agiscono come porte molecolari. Dopo aver rilevato un segnale, ad esempio un messaggio chimico o un cambiamento di temperatura, i canali si chiudono o si aprono completamente e lasciano che gli ioni entrino nella cellula. Questo crea un impulso elettrico che trasmette da una cellula all'altra. È un modo rapido per inviare informazioni ed è fondamentale per la segnalazione nel cervello, nel cuore ed in altri tessuti.
Circa quindici anni fa, quando Zimmermann era un postdoc nel laboratorio di Clapham, il gruppo ha scoperto che un canale ionico chiamato TRPC5 era altamente sensibile al freddo. Ma il gruppo non sapeva dove entrasse in gioco il ruolo di rilevamento del freddo di TRPC5 nel corpo. Non era la pelle, poiché la loro ricerca ha scoperto che i topi privi del canale ionico potevano ancora percepire il freddo.
Dopodiché, "siamo arrivati a un vicolo cieco", ha ammesso Zimmermann. Il gruppo era seduto a pranzo un giorno discutendo del problema quando finalmente l'idea è arrivata. “David ha detto: 'Bene, quali altri tessuti del corpo percepiscono il freddo?'” Ricorda Zimmermann. La risposta erano i denti. E esaminando campioni di adulti umani, il coautore dello studio Jochen Lennerz, PhD, patologo del Massachusetts General Hospital, ha scoperto che TRPC5 risiede nei denti, e ancora di più nei denti con cavità.
La biologia dei denti è, tuttavia, difficile da studiare. Gli scienziati devono tagliare lo smalto, la sostanza più dura del corpo umano, e lo strato di dentina, senza polverizzare la polpa molle del dente, i vasi sanguigni ed i nervi al suo interno. A volte, l'intero dente "cade a pezzi", ha commentato Zimmermann.
Quindi, per la loro ricerca, il gruppo ha prima condotto esperimenti su topi i cui molari sono stati perforati in anestesia. I topi con lesioni dentali manifestano dolore con il loro comportamento; bevono fino al 300% in più di acqua zuccherata rispetto ai loro compagni di cucciolata senza lesioni ai denti, per esempio. Il gruppo ha deciso di identificare i ruoli di TRPC5 e di altri due canali ionici, TRPA1 e TRPM8, nella sensibilità al freddo dentale. TRPA1 e TRPM8 si trovano nella pelle, dove svolgono un ruolo nella percezione del freddo. "Nella pelle, TRPM8 e TRPA1 agiscono sinergicamente e rappresentano i sensori chiave del raffreddamento ambientale e del freddo doloroso", hanno spiegato gli scienziati.
Da sinistra a destra: nei denti molari di topo, gli odontoblasti TRPC5 + sono densamente impaccati al confine tra la polpa del dente e la dentina; Elevato ingrandimento di TRPC5 + odontoblasti nella polpa del dente: i processi odontoblasti sono in stretta associazione con i nervi sensoriali; Elevato ingrandimento degli odontoblasti TRPC5 + nella radice del dente: i processi degli odontoblasti sono in stretta associazione con i nervi sensoriali. / From left to right: In mouse molar teeth, TRPC5+ odontoblasts are densely packed at the border between tooth pulp and dentin; High magnification of TRPC5+ odontoblasts in the tooth pulp: the odontoblast processes are in tight association with sensory nerves; High magnification of TRPC5+ odontoblasts in the tooth root: the odontoblast processes are in tight association with sensory nerves. [Katharina Zimmermann]
Il gruppo ha prima disattivato il gene per uno dei tre canali ionici in diverse linee di topi e ha confrontato le loro risposte alle lesioni della polpa dentale. I risultati hanno mostrato che solo i topi con canali TRPC5 disattivati hanno risposto alle loro lesioni allo stesso modo del gruppo di controllo non ferito, suggerendo che TRPC5 è necessario affinché i topi percepiscano il dolore infiammatorio ai denti.
Successivamente, per studiare l'intero sistema sensoriale del dente, i ricercatori hanno sviluppato un modello di nervo mascellare di topo, che prevedeva l'estrazione di una preparazione nervosa dalla mascella inferiore, il suo posizionamento in un bagno d'organo e l'esposizione a composti chimici e temperature fredde. Utilizzando questa nuova preparazione del nervo mascellare, i ricercatori hanno potuto registrare l'attività elettrica da denti intatti. Esperimenti con il sistema hanno mostrato che la somministrazione di bloccanti TRPC5 riduceva significativamente le risposte fredde della preparazione nervosa.
"Questo modello sperimentale ci ha permesso di colmare un'importante lacuna nella nostra comprensione del dolore ai denti in quanto è il primo modello che consente la valutazione del sistema sensoriale del dente nel suo intero contesto anatomico e, necessariamente, fisiologico nei topi transgenici", hanno scritto gli scienziati . "Ora abbiamo la prova definitiva che il sensore di temperatura TRCP5 trasmette il freddo attraverso l'odontoblasto e innesca il fuoco dei nervi, creando dolore ed ipersensibilità al freddo", afferma Lennerz. "Questa sensibilità al freddo può essere il modo in cui il corpo protegge un dente danneggiato da ulteriori lesioni."
Gli odontoblasti contenenti il canale ionico TRPC5 (verde) comprimono strettamente l'area tra la polpa e la dentina nel molare di un topo. Le estensioni a pelo lungo delle cellule riempiono i canali sottili della dentina che si estendono verso lo smalto. / Odontoblasts containing the ion channel TRPC5 (green) tightly pack the area between the pulp and the dentin in a mouse’s molar. The cells’ long-haired extensions fill the thin canals in dentin that extend towards the enamel. [L. Bernal et al./Science Advances 2021]
Il gruppo ha tracciato la posizione di TRPC5 in un tipo di cellula specifico, l'odontoblasto, che risiede sui denti tra la polpa e la dentina.
In particolare, in risposta al freddo, la proteina TRCP5 apre canali nella membrana degli odontoblasti, consentendo ad altre molecole, come il calcio, di entrare ed interagire con la cellula. Se la polpa del dente è infiammata da una cavità profonda, ad esempio, TRCP5 è sovrabbondante, causando un aumento della segnalazione elettrica attraverso i nervi che emergono dalla radice del dente e corrono al cervello, dove viene percepito il dolore. Quando le gengive si ritirano dall'invecchiamento, i denti possono diventare ipersensibili perché gli odontoblasti percepiscono il freddo in una regione del dente appena esposta. "La maggior parte delle cellule e dei tessuti rallenta il proprio metabolismo in presenza di freddo, motivo per cui gli organi dei donatori vengono congelati", afferma Lennerz. "Ma TRPC5 rende le cellule più attive al freddo e la capacità degli odontoblasti di percepire il freddo tramite TRPC5 rende questa scoperta così eccitante".
Lennerz ha confermato la presenza della proteina TRPCS nei denti umani estratti, che è stato un tour de force tecnico. "I nostri denti non sono destinati ad essere tagliati in strati ultrasottili in modo che possano essere studiati al microscopio", dice Lennerz, che ha dovuto prima decalcificare i denti e metterli in resina epossidica prima di tagliarli e identificare i canali TRPC5 negli odontoblasti.
Dai loro studi combinati sui topi e anche sui denti umani adulti, il gruppo ha concluso: "I nostri dati forniscono prove funzionali concrete che equipaggiare gli odontoblasti con il sensore del freddo TRPC5 espande le funzioni tradizionali degli odontoblasti e lo rende un componente cellulare integrale precedentemente sconosciuto del dentale sistema di rilevamento del freddo ... La percentuale più alta di TRPC5 nei denti pulpitici e la presenza di fibre dentinali all'interno dei tubuli dentinali normali ed in degenerazione suggeriscono che TRPC5 agisce anche come sensore del freddo nei denti umani ".
I risultati indicano il potenziale obiettivo di TRPC5 per il trattamento dell'ipersensibilità dentinale e del dolore infiammatorio ai denti, ha osservato il gruppo. È interessante notare che "L' ingrediente principale dell'olio di chiodi di garofano ( Syzygium aromaticum ), l'eugenolo, è stato usato per secoli come analgesico in odontoiatria ed inibisce le correnti TRPC5, hanno sottolineato.
I dentifrici contenenti eugenolo sono già sul mercato, ma i risultati appena riportati potrebbero portare ad applicazioni più potenti per il trattamento dei denti che sono ipersensibili al freddo. E potrebbero esserci nuove applicazioni per l'eugenolo, come il trattamento sistemico dei pazienti per la sensibilità al freddo estrema dalla chemioterapia. "Sono entusiasta di vedere come altri ricercatori applicheranno i nostri risultati", ha detto Lennerz.
ENGLISH
An international team of scientists has linked the sharp stabbing tooth pain that some of us might experience when eating or drinking something very cold, to the cold-sensing role of an ion channel, TRPC5, which is found in a layer of cells known as odontoblasts, in tooth pulp. The results indicate that when someone with a dentin-exposed tooth drinks or eats something very cold, the TRPC5-packed cells pick up on the cold sensation and an “ow!” signal then speeds to the brain.
The results of the scientists’ research in mice, and their closer look at human teeth, suggest that developing drugs which specifically target this ion channel sensor could feasibly eliminate tooth sensitivity to cold. “Once you have a molecule to target, there is a possibility of treatment.” suggested electrophysiologist Katharina Zimmermann, PhD, who led the work at Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg in Germany.
“We found that odontoblasts, which support the shape of the tooth, are also responsible for sensing cold,” added pathologist Jochen Lennerz, MD, PhD, one of the paper’s senior authors and medical director of the Center for Integrated Diagnostics at Massachusetts General Hospital (MGH). “This research contributes a new function to this cell, which is exciting from a basic-science standpoint. But we now also know how to interfere with this cold-sensing function to inhibit dental pain.”
The investigators’ findings, reported in Science Advances, may also offer up an explanation for how one age-old home remedy for toothache—clove oil—might help to dull the pain of cold sensitivity, as the main ingredient in clove oil contains a chemical that blocks the cold sensor protein. Zimmermann and colleagues report on their studies in a paper titled, “Odontoblast TRPC5 channels signal cold pain in teeth.”
Teeth decay when films of bacteria and acid eat away at the enamel, the hard, whitish covering of teeth. As enamel erodes, pits called cavities form. Worldwide, approximately 2.4 billion people—about a third of the world’s population—have untreated cavities in permanent teeth, which can cause intense pain, including extreme cold sensitivity, the research team wrote. “Inflamed teeth are extremely cold sensitive, perceived as a short, sharp intense neuralgic pain.” So, for people with tooth decay, drinking a cold beverage can be agony. “It’s a unique kind of pain,” commented co-author David Clapham, PhD, vice president and chief scientific officer of the Howard Hughes Medical Institute (HHMI). “It’s just excruciating.”
ooth pain that occurs on exposure to cold can occur for other reasons. Teeth can also become very sensitive to cold from gum erosion due to aging. Some cancer patients treated with platinum-based chemotherapies have extreme cold sensitivity all over their bodies. “A breeze on the face registers as extreme pain in the teeth, which may even cause some patients to stop therapy,” said Lennerz.
To date it’s not really been understood how teeth sense the cold, though scientists had proposed one main theory. This suggests that tiny canals inside the teeth contain fluid that moves when the temperature changes, and that somehow, nerves can the sense the direction of this movement, which signals whether a tooth is hot or cold. “We can’t rule this theory out,” said Clapham, a neurobiologist at HHMI’s Janelia Research Campus. However, as the team noted, “Functional experimental evidence for this theory is lacking.”
Zimmermann, Clapham, and their colleagues didn’t originally set out to study teeth. Their work focused primarily on ion channels. These pores in cells’ membranes act like molecular gates. After detecting a signal—a chemical message or temperature change, for example— the channels either clamp shut or open wide and let ions flood into the cell. This creates an electrical pulse that transmits from cell to cell. It’s a rapid way to send information, and is critical for signaling in the brain, heart, and other tissues.
About fifteen years ago, when Zimmermann was a postdoc in Clapham’s lab, the team discovered that an ion channel called TRPC5 was highly sensitive to the cold. But the team didn’t know where in the body TRPC5’s cold-sensing role came into play. It wasn’t the skin, as their research found that mice lacking the ion channel could still sense the cold.
After that, “we hit a dead end,” Zimmermann acknowledged. The team was sitting at lunch one day discussing the problem when the idea finally hit. “David said, ‘Well, what other tissues in the body sense the cold?’” Zimmermann recalls. The answer was teeth. And by examining specimens from human adults, study coauthor Jochen Lennerz, PhD, a pathologist from Massachusetts General Hospital, discovered that TRPC5 does reside in teeth—and more so in teeth with cavities.
Tooth biology is, however, difficult to study. Scientists have to cut through the enamel—the hardest substance in the human body—and through the dentin layer, without pulverizing the tooth’s soft pulp and the blood vessels and nerves within it. Sometimes, the whole tooth “will just fall to pieces,” Zimmermann commented.
So for their research, the team first conducted experiments on mice whose molars were drilled under anesthesia. Mice with dental injuries manifest pain with their behavior; they drink up to 300% more sugar water than their littermates without dental injuries, for example. The team set out to identify the roles of TRPC5 and two other ion channels, TRPA1, and TRPM8, in dental cold sensitivity. TRPA1 and TRPM8 are found in the skin, where they play a role in sensing cold. “In the skin, TRPM8 and TRPA1 act synergistically and represent the key sensors of environmental cooling as well as painful cold,” the scientists explained.
The team first deactivated the gene for one of the three ion channels in different lineages of mice and compared their responses to dental pulp injuries. The results showed that only mice with deactivated TRPC5 channels responded to their injuries in the same way as uninjured control group, suggesting that TRPC5 is necessary for mice to perceive inflammatory tooth pain.
Next, to study the entire tooth sensory system, the researchers developed a mouse jaw-nerve model, which involved extracting a nerve preparation from the lower jaw, placing it in an organ bath, and exposing it to chemical compounds and cold temperatures. Using this novel jaw-nerve preparation the researchers could record electrical activity from intact teeth. Experiments with the system showed that administering TRPC5 blockers significantly reduced the nerve preparation’s cold responses.
“This experimental model allowed us to close an important gap in our understanding of tooth pain as it is the first model that allows the assessment of the tooth sensory system in its entire anatomical and, necessarily, physiological context in transgenic mice,” the scientists wrote.”We now have definitive proof that the temperature sensor TRCP5 transmits cold via the odontoblast and triggers nerves to fire, creating pain and cold hypersensitivity,” says Lennerz. “This cold sensitivity may be the body’s way to protect a damaged tooth from additional injury.”
The team traced TRPC5’s location to a specific cell type, the odontoblast, which resides on teeth between the pulp and the dentin.
Specifically, in response to cold, the TRCP5 protein opens channels in the membrane of odontoblasts, enabling other molecules, such as calcium, to enter and interact with the cell. If the tooth’s pulp is inflamed from a deep cavity, for example, TRCP5 is overabundant, causing increased electrical signaling via the nerves emerging from the root of the tooth and running to the brain, where pain is perceived. When gums recede from aging, teeth can become hypersensitive because the odontoblasts are sensing cold in a newly exposed region of the tooth. “Most cells and tissues slow their metabolism in the presence of cold, which is why donor organs are put on ice,” says Lennerz. “But TRPC5 makes cells more active in cold, and the odontoblasts’ ability to sense cold via TRPC5 makes this discovery so exciting.”
Lennerz confirmed the presence of the TRPCS protein in extracted human teeth, which was a technical tour de force. “Our teeth aren’t meant to be cut into ultra-thin layers so they can be studied under the microscope,” says Lennerz, who first had to decalcify the teeth and put them in epoxy resin before slicing them and identifying the TRPC5 channels in the odontoblasts.
From their combined studies in mice, and also of adult human teeth, the team concluded, “Our data provide concrete functional evidence that equipping odontoblasts with the cold-sensor TRPC5 expands traditional odontoblast functions and renders it a previously unknown integral cellular component of the dental cold sensing system … The higher percentage of TRPC5 in pulpitic teeth and the presence of dentinal fibers within the normal and degenerating dentinal tubules suggest that TRPC5 also acts as a cold sensor in human teeth.”
The results point to the potential to target TRPC5 for treating dentin hypersensitivity and inflammatory tooth pain, the team noted. Interestingly “Oil of cloves’ (Syzygium aromaticum) main ingredient, eugenol, has been used for centuries as an analgesic in dentistry and inhibits TRPC5 currents, they pointed out.
Toothpastes containing eugenol are already on the market, but the newly reported findings may lead to more potent applications to treat teeth that are hypersensitive to cold. And there may be novel applications for eugenol, such as treating patients systemically for extreme cold sensitivity from chemotherapy. “I’m excited to see how other researchers will apply our findings,” said Lennerz.
Da:
https://www.genengnews.com/news/ion-channel-linked-with-tooth-sensitivity-to-cold/
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