Uno studio mostra come l'infiammazione cronica attenua la nostra risposta immunitaria con l'avanzare dell'età / Study Shows How Chronic Inflammation Dampens Our Immune Response as We Age

Uno studio mostra come l'infiammazione cronica attenua la nostra risposta immunitaria con l'avanzare dell'età /  Study Shows How Chronic Inflammation Dampens Our Immune Response as We Age

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Invecchiando, acquisiamo mutazioni casuali nelle cellule che compongono il nostro corpo, un fenomeno chiamato mutazione somatica. Le cellule staminali ematopoietiche (HSC) che reintegrano continuamente le cellule nel nostro flusso sanguigno possono acquisire mutazioni somatiche. Le HSC sono i precursori sia dell'ossigeno che trasporta i globuli rossi che dei globuli bianchi immunitari.

Quando le HSC producono ripetutamente cellule del sangue con la stessa mutazione, la condizione è chiamata emopoiesi clonale (CH). CH associato all'invecchiamento, è un fattore di rischio per tumori, malattie cardiovascolari, ictus e mortalità generale.

Alcune mutazioni guidano la CH, come la mutazione in un gene chiamato DNMT3A . Ma possono passare decenni tra l'acquisizione di una mutazione in un gene come DNMT3A e CH. Ciò suggerisce che qualche altro fattore, oltre a queste mutazioni, può contribuire alla CH.

Un nuovo studio rileva un'infezione cronica aggravata da una perdita di funzione nel gene DNMT3A che guida CH. Questi risultati sono pubblicati nell'articolo " L'infezione cronica determina l'emopoiesi clonale con perdita di funzione Dnmt3a tramite segnalazione IFNγ " sulla rivista Cell Stem Cell.

Lo studio mirava a scoprire se l'infezione esercita una pressione selettiva favorendo l'espansione delle HSC mutanti DNMT3A nei topi chimerici. Per rispondere a questa domanda, gli autori hanno creato topi chimerici con mosaico DNMT3A trapiantando HSC di midollo osseo con e senza DNMT3A in topi normali (wildtype) che erano stati precedentemente sottoposti a radiazioni per esaurire le proprie scorte di HCS. Ciò ha permesso ai ricercatori di monitorare come ciascuna sottopopolazione di HSC si restringe o cresce l'una rispetto all'altra nel tempo se infettata per diversi mesi con il batterio Mycobacterium avium.

I ricercatori hanno osservato una sostanziale espansione delle HSC senza il gene DNMT3A durante l'infezione cronica da micobatteri insieme a una riduzione della loro capacità di differenziarsi in cellule immunitarie nel sangue, il che è contrario al comportamento delle normali HSC in risposta all'infezione cronica.

Rispetto alle normali HSC, le HSC prive di DNMT3A erano più resistenti all'esaurimento ed erano meno sensibili alla morte cellulare programmata indotta dallo stress o all'apoptosi in caso di infezione cronica. Questi risultati mostrano come una popolazione minore di HSC senza DNMT3A potrebbe, nel tempo, superare una popolazione maggiore di HSC normali in presenza di infezione cronica.

"In precedenza, abbiamo dimostrato che l'infezione cronica altera in modo significativo la capacità delle HSC wild-type di rimanere in uno stato di cellule staminali quiescenti. L'esposizione prolungata a un'infezione batterica sistemica ha promosso un'ampia differenziazione delle HSC. Sebbene ciò abbia prodotto sufficienti cellule immunitarie per combattere l'infezione, ha anche ridotto del 90% il numero di HSC del midollo osseo ", afferma Katherine King, PhD, professore associato presso il Baylor College of Medicine e il Texas Children's Hospital e autore senior dello studio.

“Al contrario, le HSC nei topi privi del gene DNMT3A non si sono differenziate molto. In effetti, hanno subito un auto-rinnovamento per produrre più HSC. Abbiamo intrapreso l'attuale studio per testare la nostra previsione che la differenziazione difettosa e l'aumento della duplicazione delle HSC DNMT3A consente loro di superare e superare le normali HSC quando si combattono infezioni croniche o si affrontano condizioni infiammatorie a lungo termine ", afferma King.

Diverse malattie infiammatorie croniche come la tubercolosi, l'epatite, le infezioni erpetiche e le malattie infiammatorie intestinali provocano il rilascio di interferone gamma (IFNγ), una proteina citochina rilasciata dalle cellule immunitarie in risposta a un'infezione. IFNγ avvia una cascata di risposte immunitarie protettive.

Il gruppo riferisce che rispetto alle HSC wild-type, le HSC con perdita di funzione DNMT3A hanno mostrato un insieme completamente opposto di risposte cellulari e cambiamenti globali nei modelli di espressione genica in risposta a IFNγ, che tendeva a preservare o addirittura aumentare il numero di cellule staminali a la spesa per il montaggio di una risposta efficace contro i patogeni.

L'infezione e l'infiammazione croniche promuovono la differenziazione nelle HSC normali mentre promuovono l'auto-rinnovamento nelle HSC mutanti Dnmt3a che portano a risposte immunitarie aberranti alle infezioni ed allo stress infiammatorio. / Chronic infection and inflammation promotes promotes differentiation in normal HSCs while it promotes self-renewal in Dnmt3a-mutant HSCs leading to aberrant immune responses to infections and inflammatory stress.

Gli autori mostrano anche che l'iniezione di un IFNγ ricombinante nei topi è sufficiente per generare tutti gli attributi (fenotipi) di una perdita di DNMT3A nelle HSC in caso di infezione, un fenomeno chiamato "fenocopia". Gli autori descrivono l'espressione genica e le modifiche epigenetiche per mostrare una diminuzione nella differenziazione o specializzazione delle HSC in globuli rossi e bianchi, associata a cambiamenti diffusi nella metilazione e diminuzione dell'apoptosi, che rappresenta l'espansione clonale delle HSC senza DNMT3A durante l'infezione.

Gli autori notano: “ Le HSC umane mutanti DNMT3A mostrano similmente una differenziazione difettosa indotta da IFNγ . Dimostriamo quindi che la segnalazione IFNγ indotta durante l'infezione cronica può guidare la perdita di funzione di DNMT3A CH. "

“Siamo entusiasti dei risultati di questo studio che apre diverse aree di indagini future. Abbiamo dimostrato per la prima volta come l'infiammazione cronica dovuta a infezioni a lungo termine o condizioni autoimmuni come l'artrite reumatoide, la colite ulcerosa o il morbo di Crohn smorzino la risposta immunitaria del corpo con l'avanzare dell'età. Inoltre, mette in luce il ruolo fondamentale del DNMT3a nel modulare le risposte immunitarie durante l'infezione cronica o lo stress e spiega anche come l'invecchiamento e l'infiammazione siano collegati ai tumori del sangue ", afferma King.

ENGLISH

As we age, we acquire random mutations in the cells that make up our bodies―a phenomenon called somatic mutation. Hematopoietic stem cells (HSC) that continuously replenish the cells in our bloodstream may acquire somatic mutations. HSCs are the precursors of both the oxygen carrying red blood cells and the immune white blood cells.

When HSCs repeatedly make blood cells with the same mutation, the condition is called clonal hematopoiesis (CH). CH associated with aging, is a risk factor for cancers, cardiovascular disease, stroke, and overall mortality.

Certain mutations drive CH, such as mutation in a gene called DNMT3A. But decades may pass between acquiring a mutation in a gene like DNMT3A, and CH. This suggests some other factor, in addition to these mutations, may contribute to CH.

A new study finds chronic infection compounded with a loss of function in the DNMT3A gene drives CH. These findings are published in the article “Chronic infection drives Dnmt3a-loss-of-function clonal hematopoiesis via IFNγ signaling” in the journal Cell Stem Cell.

The study aimed to find out whether infection exerts selective pressure favoring the expansion of DNMT3A mutant HSCs in chimeric mice. To answer this question, the authors created chimeric DNMT3A-mosaic mice by transplanting bone marrow HSCs with and without DNMT3A into normal (wildtype) mice that were previously subjected to radiation to deplete their own stocks of HCSs. This allowed the researchers to track how each subpopulation of HSC shrinks or grows relative to one another over time when infected for several months with Mycobacterium avium bacteria.

The investigators observed substantial expansion of HSCs without the DNMT3A gene during chronic mycobacterial infection along with a reduction in their ability to differentiate into immune cells in the blood, which is contrary to the behavior of normal HSCs in response to chronic infection.

Compared to normal HSCs, HSCs lacking DNMT3A were more resistant to exhaustion and were less sensitive to stress-induced programed cell death or apoptosis upon chronic infection. These findings show how a minor population of HSCs without DNMT3A could in time, overtake a major population of normal HSCs in the presence of chronic infection.

“Previously, we showed that chronic infection significantly impairs the ability of wild-type HSCs to remain in a quiescent stem cell state. Prolonged exposure to a systemic bacterial infection promoted extensive differentiation of HSCs. While this produced sufficient immune cells to fight the infection, it also reduced the number of bone marrow HSCs by 90%,” says Katherine King, PhD, associate professor at Baylor College of Medicine and Texas Children’s Hospital and senior author on the study.

“In contrast, HSCs in mice lacking DNMT3A gene did not differentiate much. In fact, they underwent self-renewal to produce more HSCs. We undertook the current study to test our prediction that defective differentiation and increased duplication of DNMT3A HSCs allows them to overtake and outcompete normal HSCs when fighting chronic infections or facing long-term inflammatory conditions,” says King.

Several chronic inflammatory diseases such as tuberculosis, hepatitis, herpetic infections, and inflammatory bowel disease trigger the release of interferon gamma (IFNγ)—a cytokine protein released by immune cells in response to an infection. IFNγ initiates a cascade of protective immune responses.

The team reports that compared to wild-type HSCs, DNMT3A-loss of function HSCs exhibited an entirely opposite set of cellular responses and global changes in gene expression patterns in response to IFNγ, which tended toward preserving or even increasing the numbers of stem cells at the expense of mounting an effective response against pathogens.

The authors also show that injecting a recombinant IFNγ in mice is sufficient to generate all the attributes (phenotypes) of a loss of DNMT3A in HSCs upon infection —a phenomenon called ‘phenocopying’. The authors profile gene expression and epigenetic changes to show a decrease in HSC differentiation or specialization into red and white blood cells, associated with widespread changes in methylation, and decreased apoptosis, that accounts for clonal expansion of HSCs without DNMT3A during infection.

The authors note, “DNMT3A mutant human HSCs similarly exhibit defective IFNγ-induced differentiation. We thus demonstrate that IFNγ signaling induced during chronic infection can drive DNMT3A-loss-of-function CH.”

“We are excited by the findings of this study which opens several areas of future investigations. We have shown for the first time how chronic inflammation due to long-term infections or autoimmune conditions such as rheumatoid arthritis, ulcerative colitis or Crohn’s disease dampen the body’s immune response as we age. Moreover, it sheds light on the critically important role of DNMT3a in modulating immune responses during chronic infection or stress and also explains how aging and inflammation are linked to blood cancers,” King says.

Da:

https://www.genengnews.com/news/study-shows-how-chronic-inflammation-dampens-our-immune-response-as-we-age/?fbclid=IwAR3SRGqDR3270ggXc5woLSGie8jNH5S1muZ3qQV6gOruPtbYBEHjZs78FV8