The History of mAbs and Their Current Therapeutic Importance / La storia degli mAb e la loro attuale importanza terapeutica

The History of mAbs and Their Current Therapeutic Importance / La storia degli mAb e la loro attuale importanza terapeutica

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Since the first approval of a monoclonal antibody (mAb), Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3), by the FDA in 1986, 570 different therapeutic mAbs have been clinically tested worldwide and 79 have been FDAapproved for a variety of indications.

 The power of these therapeutics are well established, making the treatment of previously untreatable autoimmune, metabolic, neurologic, infectious diseases, and cancer possible. 

This has fueled enormous growth and investment in the related R&D and clinical development.

 In 2018 and 2019, the combined number of mAbs approved by the FDA totaled an impressive 18, with a further 12 mAbs approved in 2020 and an additional 16 mAbs in regulatory review.

 In part, the increasing number of approved mAbs with enhanced specificity, potency, efficacy, and safety is driven by a solid foundation of cutting-edge molecular biology techniques. 

For instance, bispecific monoclonal antibodies target both cancerous cells and T-cells.

 By binding both, T-cells are brought into close proximity with the cancer cells so they are destroyed.

 In the case of antibody-drug conjugates, antibodies specific to the cancer cells for instance, bring a conjugated chemotherapeutic drug to target those specific cells while preserving healthy cells. 

Novel analytical and synthetic chemistry, and automated instrumentation are also important contributors to the increasing number of approved mAbs. 

These advances have helped grow the global therapeutic mAb market to expected revenues of $143.5 billion in 2020 and will surpass $368.8 billion by 2027.

 Using the technical foundation above, the process for antibody discovery and pre-clinical development of therapeutic antibodies has changed dramatically. 

Orthoclone OKT3, for example, was FDAapproved for kidney transplant rejection, but post-market clinical challenges minimized its commercial success.

 This was largely due to the use of hybridoma methods for generating therapeutic mAbs. 

At the time, this method was cutting edge, using antibody-producing cells from mice to test murine mAb candidates and scale up production of leads.

 At the time, it was a major success.

 But compared to current methods of discovery, this approach generates antibodies with an increased risk of immunogenicity due to the use of non-human antibody sequences.

 It also suffers from a number of manufacturing challenges, including low production yields and genetic instability, which make downstream production a challenge.

 Today, there are still challenges to face, they’re just different.

 The problems that plagued Orthoclone OKT3 more than three decades ago have largely been solved through the use of humanized mice, synthetic antibody libraries, display technologies, and mammalian and prokaryotic expression systems in pre-clinical development.

 But antibody discovery is still labor intensive, complex and costly. Many targets like G proteincoupled receptors (GPCRs), ion channels, carbohydrates, phosphatases and transcription factors have been deemed “undruggable” using traditional methodologies.

However, something is only “impossible,” until it’s proven otherwise. 

ITALIANO

Dalla prima approvazione di un anticorpo monoclonale (mAb), Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3), da parte della FDA nel 1986, 570 diversi mAb terapeutici sono stati testati clinicamente in tutto il mondo e 79 sono stati approvati dalla FDA per una varietà di indicazioni.

 Il potere di queste terapie è ben consolidato, rendendo possibile il trattamento di malattie autoimmuni, metaboliche, neurologiche, infettive e cancro precedentemente non trattabili.

Ciò ha alimentato un'enorme crescita e investimenti nella relativa ricerca e sviluppo e nello sviluppo clinico.

 Nel 2018 e nel 2019, il numero combinato di mAb approvati dalla FDA ha raggiunto un impressionante 18, con ulteriori 12 mAb approvati nel 2020 e altri 16 mAb in fase di revisione normativa.

 In parte, il numero crescente di mAb approvati con maggiore specificità, potenza, efficacia e sicurezza è guidato da una solida base di tecniche di biologia molecolare all'avanguardia.

Ad esempio, gli anticorpi monoclonali bispecifici prendono di mira sia le cellule cancerose che le cellule T.

 Legando entrambi, le cellule T vengono portate in stretta vicinanza con le cellule tumorali in modo da essere distrutte.

 Nel caso dei coniugati anticorpo-farmaco, ad esempio gli anticorpi specifici per le cellule cancerose portano un farmaco chemioterapico coniugato a colpire quelle cellule specifiche preservando le cellule sane.

Anche la nuova chimica analitica e sintetica e la strumentazione automatizzata contribuiscono in modo importante al numero crescente di mAb approvati.

Questi progressi hanno contribuito a far crescere il mercato globale degli mAb terapeutici fino a un fatturato previsto di 143,5 miliardi di dollari nel 2020 e che supererà i 368,8 miliardi di dollari entro il 2027.

 Utilizzando le basi tecniche di cui sopra, il processo per la scoperta di anticorpi e lo sviluppo preclinico di anticorpi terapeutici è cambiato radicalmente.

L'ortoclone OKT3, ad esempio, è stato approvato dalla FDA per il rigetto del trapianto di rene, ma le sfide cliniche post-marketing hanno ridotto al minimo il suo successo commerciale.

 Ciò era in gran parte dovuto all'uso di metodi di ibridoma per generare mAb terapeutici.

A quel tempo, questo metodo era all'avanguardia, utilizzando cellule produttrici di anticorpi da topi per testare i candidati di mAb murini e aumentare la produzione.

 All'epoca fu un grande successo.

 Ma rispetto agli attuali metodi di scoperta, questo approccio genera anticorpi con un aumentato rischio di immunogenicità dovuto all'uso di sequenze anticorpali non umane.

 Soffre anche di una serie di sfide di produzione, tra cui basse rese di produzione e instabilità genetica, che rendono una sfida la produzione a valle.

 Oggi ci sono ancora sfide da affrontare, sono solo diverse.

 I problemi che affliggevano Orthoclone OKT3 più di tre decenni fa sono stati in gran parte risolti attraverso l'uso di topi umanizzati, librerie di anticorpi sintetici, tecnologie di visualizzazione e sistemi di espressione di mammiferi e procarioti nello sviluppo preclinico.

 Ma la scoperta di anticorpi è ancora laboriosa, complessa e costosa. Molti bersagli come i recettori accoppiati a proteine ​​G (GPCR), i canali ionici, i carboidrati, le fosfatasi ed i fattori di trascrizione sono stati ritenuti "non drogabili" utilizzando metodologie tradizionali.

Tuttavia, qualcosa è solo "impossibile", fino a quando non viene dimostrato il contrario.

Da:

https://f.hubspotusercontent40.net/hubfs/547446/Technology%20Networks/Landing%20Pages/Twist%20Bio/May%202021/eBook_Biopharma_AntbodyDiscoveryandDev_02APRIL21_Rev1.0_0.pdf?__hstc=8807082.44b0f6eac84be5818378483b36bfad3b.1601170002551.1621382061009.1622335921752.112&__hssc=8807082.2.1622335921752&__hsfp=2281083568&hsCtaTracking=ab6385e9-0a38-4af4-8bcb-bcc4108a5a59%7C5e7e8d79-eaee-44f7-a75d-3d5a2a4f479e