Lo scambio all'uscita ribosomiale mira alle proteine ​​​​del neonato al pronto soccorso / Exchange at Ribosomal Exit Targets Newborn Proteins to the ER

Lo scambio all'uscita ribosomiale mira alle proteine

 ​​​​del neonato al pronto soccorso / Exchange at

 Ribosomal Exit Targets Newborn Proteins to the

 ER

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported

 by Dr. Giuseppe Cotellessa

NAC funge da gatekeeper, garantendo l'accesso SRP alle proteine ​​nascenti destinate al reticolo endoplasmatico. / NAC acts as a gatekeeper, granting SRP access to nascent proteins destined for the endoplasmic reticulum.  (Elke Deuerling)

Una corretta funzione cellulare richiede meccanismi accurati di trasporto delle proteine ​​​​di nuova sintesi nelle rispettive nicchie cellulari. In uno studio collaborativo, gli scienziati hanno scoperto come le proteine ​​​​neonate vengono trasportate al reticolo endoplasmatico (ER), una rete citoplasmatica di tunnel membranosi che conduce alla membrana nucleare.

"Una domanda aperta di lunga data che è fondamentale per la vita è come le cellule riescono a produrre proteine ​​​​e trasportarle durante la loro sintesi verso le loro corrette destinazioni cellulari", ha affermato Elke Deuerling, PhD, professore di microbiologia molecolare all'Università di Costanza, in Germania, e un autore senior di questo studio.

In un articolo intitolato "Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting ", pubblicato sulla rivista Science , Deuerling ed il suo gruppo analizzano il meccanismo molecolare di come un complesso proteico chiamato NAC (nascent-polipeptide -complesso associato) che si lega in modo reversibile ai ribosomi eucariotici, interagisce con le catene polipeptidiche di nuova sintesi quando emergono dal tunnel ribosomiale e consegna ER idrofobico che prende di mira le sequenze segnale codificate nel polipeptide, alla particella di riconoscimento del segnale (SRP), una proteina- Complesso di trasporto dell'RNA che indirizza le proteine ​​al pronto soccorso.

NAC garantisce che solo le proteine ​​​​destinate all'ER vengano trasmesse all'SRP. Gli autori hanno mostrato che alle proteine ​​nascenti con destinazioni diverse dall'ER viene negato l'accesso all'SRP dal NAC, che funge da gatekeeper nel processo.

“Sapevamo già che due fattori (chiamati NAC e SRP) insieme a una sequenza segnale nella proteina nascente sintetizzata sul ribosoma sono di importanza decisiva per il trasporto di una proteina al reticolo endoplasmatico, ma non abbiamo capito come interagiscono l'uno con l'altro per regolare e garantire il corretto targeting delle proteine", ha affermato Deuerling. "Una potente cooperazione internazionale tra esperti in questo campo ha risolto questa domanda svelando i dettagli molecolari dell'interazione della proteina nascente NAC-SRP sui ribosomi".

Studi precedenti avevano stabilito che il NAC interagisce con le proteine ​​​​di nuova sintesi all'uscita ribosomiale e compete con l'SRP per impedire alle proteine ​​​​che sono destinate al citosol o ai mitocondri di finire nel pronto soccorso. Tuttavia, SRP può anche legarsi in modo non specifico a ribosomi che non hanno segnale ER e portarlo al pronto soccorso. Finora non era chiaro come NAC impedisca all'SRP di legarsi a qualsiasi ribosoma e come questa interazione antagonista sia superata dai segnali di targeting di ER in modo che solo i ribosomi corretti vengano trasportati all'ER.

"Incontrollato, SRP si legherebbe a qualsiasi ribosoma nelle vicinanze e quindi lo trasporterebbe al pronto soccorso, indipendentemente dal fatto che una proteina con quella destinazione sia attualmente prodotta o meno. Ciò comporterebbe innumerevoli errori di consegna che comprometterebbero gravemente la funzione e la vitalità della cellula", ha affermato Deuerling.

Il gruppo di Deuerling ha collaborato con scienziati dell'ETH di Zurigo in Svizzera, del MRC Laboratory of Molecular Biology (MRC-LMB) di Cambridge, nel Regno Unito, e del California Institute of Technology, per risolvere questo enigma. Hanno simulato il processo cellulare in vitro mescolando ribosomi purificati, NAC e SRP, in una provetta. Hanno quindi congelato rapidamente la miscela a -150°C ed esaminato il campione mediante microscopia crioelettronica.

Ciò ha consentito ai biologi strutturali e ai coautori dello studio, Ahmad Jomaa, PhD e Viswanathan Chandrasekaran, PhD, di determinare in che modo il NAC si lega ai ribosomi prima e dopo che il peptide neonato portatore del segnale ER è stato trasferito all'SRP. Ciò ha chiarito il meccanismo di gatekeeper di NAC, ma la transizione tra gli stati è rimasta poco chiara.

"La transizione è un processo altamente dinamico che non può essere visualizzato dalla microscopia crioelettronica", ha affermato Martin Gamerdinger, PhD, autore principale dell'Università di Costanza.

Studi di legame biochimico ad alta risoluzione condotti da Gamerdinger e dal suo gruppo, i ricercatori dottorandi Annalena Wallisch e Zeynel Ulusoy, hanno mostrato che il tipo di proteina sintetizzata controlla l'interazione della NAC con i ribosomi. Hao-Hsuan Hsieh, PhD, ha condotto esperimenti sulla forza di legame tra i componenti, che insieme alla ricostruzione 3D assistita da computer, hanno permesso al gruppo di decifrare i dettagli della funzione di smistamento del NAC.

Il modello meccanicistico che risulta dallo studio propone che NAC utilizzi due domini con effetti opposti per controllare l'accesso SRP. Il dominio globulare centrale di NAC impedisce all'SRP di legarsi ai ribosomi che non portano il segnale ER, mentre un dominio attaccato in modo flessibile cattura temporaneamente l'SRP per consentire la scansione dei peptidi neonati. Quando un peptide recante un segnale di targeting per ER emerge dal tunnel ribosomiale, destabilizza il dominio globulare di NAC consentendo all'SRP di legarsi alla catena corretta e trasportarlo al pronto soccorso.

"Il nostro studio rivela la funzione molecolare del NAC come gatekeeper, garantendo a SRP l'accesso solo a quelle proteine ​​nascenti la cui destinazione è il reticolo endoplasmatico", ha affermato Deuerling.

Gli errori nella selezione delle proteine ​​sono la base meccanicistica di molte malattie. Deuerling ritiene che questo studio che chiarisce un processo cellulare vitale aiuterà a far progredire gli studi in diversi campi della biologia cellulare e delle scienze della vita.

Deuerling ed i suoi collaboratori, Nenad Ban, PhD, dell'ETH Zurigo, Shu-ou Shan, PhD, del Caltech, e Ramanujan Hegde, PhD, dell'MRC-LMB, ritengono che per determinare se il NAC svolga altri ruoli regolatori all'uscita ribosomiale sarà necessario ulteriore sperimentazioni.

"C'è un intero 'comitato di benvenuto' che include NAC e SRP, ma anche molti altri fattori che si legano ai ribosomi durante la sintesi di nuove proteine", ha affermato Deuerling. "Capire come questi fattori che agiscono sul front-end della linea di produzione proteica sono coordinati in modo spaziale e temporale per garantire l'integrità del proteoma e la vitalità cellulare saranno i prossimi passi".

ENGLISH

Proper cellular function needs accurate mechanisms of transporting newly synthesized proteins to their respective cellular niches. In a collaborative study, scientists have discovered how newborn proteins are transported to the endoplasmic reticulum (ER)—a cytoplasmic network of membranous tunnels that leads into the nuclear membrane.

“A longstanding open question that is fundamental to life is how cells manage to produce proteins and transport them during their synthesis to their correct cellular destinations,” said Elke Deuerling, PhD, a professor of molecular microbiology at the University of Konstanz, Germany, and a senior author of this study.

In an article titled, “Mechanism of signal sequence handover from NAC to SRP on ribosomes during ER-protein targeting,” published in the journal Science, Deuerling and her team parse out the molecular mechanism of how a protein complex called NAC (nascent-polypeptide-associated complex) that reversibly binds to eukaryotic ribosomes, interacts with newly synthesized polypeptide chains as they emerge from the ribosomal tunnel, and hands over hydrophobic ER targeting signal sequences encoded in the polypeptide, to the signal recognition particle (SRP), a protein-RNA transporter complex that targets proteins to the ER.

NAC ensures that only proteins destined for the ER are passed on to the SRP. The authors showed that nascent proteins with destinations other than the ER are denied access to the SRP by NAC, which acts as a gatekeeper in the process.

“We knew already that two factors (called NAC and SRP) together with a signal sequence in the nascent protein being synthesized on the ribosome are of decisive importance for the transport of a protein to the endoplasmic reticulum, but we did not understand how they interplay with each other to regulate and ensure correct protein targeting,” said Deuerling. “A powerful international cooperation among experts in this field solved this question by unraveling the molecular details of the NAC-SRP-nascent protein interplay on ribosomes.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/translational-medicine/exchange-at-ribosomal-exit-targets-newborn-proteins-to-the-er/?fbclid=IwAR3WqNq7fZxtZ07EUlvQyUB8-IZVlAmSetdXPqoZAsWG3lVqBLDwNnD-EpM