Lo studio identifica come le cellule staminali del sangue mantengono il loro destino / Study identifies how blood stem cells maintain their fate

Lo studio identifica come le cellule staminali del sangue mantengono il loro destino / Study identifies how blood stem cells maintain their fate

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

 L'immagine mostra le cellule del sangue del topo:

 un mix di cellule staminali e progenitrici, neutrofili

 differenziati e cellule dell'identità mista. / Image

 shows mouse blood cells — a mix of stem and

 progenitor cells, differentiated neutrophils and

 mixed identity cells.  Credito: Meijuan Chen,

 laboratorio Cheloufi, UC Riverside.

La comprensione dei meccanismi molecolari che

 specificano e mantengono le identità di oltre 200

 tipi cellulari del corpo umano è probabilmente uno

 dei problemi più fondamentali della biologia

 molecolare e cellulare, con implicazioni critiche

 per il trattamento delle malattie umane. Al centro

 del processo decisionale sul destino cellulare ci

 sono le cellule staminali che risiedono all'interno di

 ogni tessuto del corpo.

Quando le cellule staminali si dividono, hanno la straordinaria capacità di scegliere di autorinnovarsi, ovvero di fare una copia di se stesse, o di maturare in lignaggi definiti. Il modo in cui un'identità specifica del lignaggio viene mantenuta ogni volta che una cellula staminale si divide può ora essere meglio compreso grazie al lavoro di un gruppo guidato da biochimici dell'Università della California, Riverside.

Lo studio condotto da Sihem Cheloufi e Jernej Murn, entrambi assistenti al Dipartimento di Biochimica, mostra come un complesso proteico, chiamato fattore di assemblaggio della cromatina-1, o CAF-1, controlli l'organizzazione del genoma per mantenere la fedeltà del lignaggio. Il rapporto appare oggi su Nature Communications.

Ogni volta che una cellula si divide, deve creare una replica del suo genoma, non solo la sua sequenza di DNA, ma anche il modo in cui il DNA viene impacchettato con le proteine ​​nella cromatina. La cromatina è organizzata in siti genomici che sono aperti e facilmente accessibili o più densamente imballati e meno accessibili (o chiusi).

"Le identità di diverse cellule dipendono fortemente dai siti del genoma che sono più aperti perché solo i geni situati in quelle regioni possono potenzialmente essere espressi e trasformati in proteine", ha spiegato Cheloufi.

Ha aggiunto che per mantenere l'identità cellulare durante la divisione cellulare, le posizioni della cromatina aperta e chiusa, o "organizzazione della cromatina", devono essere fedelmente trasmesse alla nuova replica del genoma, un compito in gran parte affidato a CAF-1.

"Per aiutare CAF-1 a garantire la corretta organizzazione della cromatina durante la divisione cellulare, una serie di fattori di trascrizione sono attratti da regioni aperte in modo specifico per la sequenza di DNA per fungere da segnalibri e reclutare macchinari di trascrizione per correggere geni specifici del lignaggio, garantendone l'espressione, " lei disse. "Ci siamo chiesti fino a che punto CAF-1 è necessario per mantenere l'organizzazione della cromatina specifica per cellula durante la divisione cellulare".

Gli autori hanno preso come paradigma di studio i globuli immaturi che possono autorinnovarsi o trasformarsi in neutrofili, che sono cellule non in divisione che rappresentano la prima linea di difesa del nostro corpo contro i patogeni. Curiosamente, hanno scoperto che CAF-1 è essenziale non solo per mantenere l'autorinnovamento di questi globuli immaturi, ma anche per preservare la loro identità di lignaggio. Anche una moderata riduzione dei livelli di CAF-1 ha fatto sì che le cellule dimenticassero la loro identità e adottassero uno stadio di lignaggio misto.

"Le cellule staminali neutrofile prive di CAF-1 diventano più plastiche, co-esprimono geni di diversi lignaggi, compresi quelli dei globuli rossi e delle piastrine", ha detto Cheloufi. "Questo è molto intrigante dal punto di vista della biologia dello sviluppo".

A livello molecolare, il gruppo ha scoperto che CAF-1 normalmente mantiene specifici siti genomici compattati ed inaccessibili a specifici fattori di trascrizione, in particolare uno chiamato ELF1.

"Esaminando l'organizzazione della cromatina, abbiamo trovato un'intera serie di siti genomici che sono aperti in modo anomalo e attraggono ELF1 a causa della perdita di CAF-1", ha detto Murn. "Il nostro studio indica ulteriormente un ruolo chiave di ELF1 nel definire il destino di diversi lignaggi di cellule del sangue".

I ricercatori dell'UCR hanno utilizzato cellule del sangue immature derivate dal midollo osseo di topo e progettate per la crescita nella coltura dei tessuti. Hanno convalidato i loro risultati in vivo utilizzando un modello murino in collaborazione con Andrew Volk, un esperto di ematologia presso il Cincinnati Children's Hospital Medical Center e co-autore dello studio.

Successivamente, Cheloufi ed i suoi colleghi vorrebbero capire il meccanismo con cui CAF-1 conserva lo stato della cromatina in siti specifici e se questo processo funziona in modo diverso tra diversi tipi di cellule.

"Come una città, il genoma ha il suo paesaggio con punti di riferimento specifici", ha detto Cheloufi. "Sarebbe interessante sapere in che modo precisamente CAF-1 e altre molecole sostengono lo 'skyline' del genoma. Risolvere questo problema potrebbe anche aiutarci a capire come il destino delle cellule potrebbe essere manipolato in modo predittivo. Dato il ruolo fondamentale di CAF-1 nel confezionamento del genoma durante la replicazione del DNA, ci aspettiamo che agisca da guardiano generale dell'identità cellulare. In linea di principio, ciò si applicherebbe a tutte le cellule che si dividono in numerosi tessuti, come le cellule dell'intestino, della pelle, del midollo osseo e persino del cervello".

ENGLISH

Understanding the molecular mechanisms that specify and maintain the identities of more than 200 cell types of the human body is arguably one of the most fundamental problems in molecular and cellular biology, with critical implications for the treatment of human diseases. Central to the cell fate decision process are stem cells residing within each tissue of the body.

When stem cells divide, they have the remarkable ability to choose to self-renew—that is, make a copy of themselves—or mature into defined lineages. How a specific lineage identity is maintained every time a stem cell divides can now be better understood thanks to the work of a team led by biochemists at the University of California, Riverside.

The study led by Sihem Cheloufi and Jernej Murn, both assistant professors in the Department of Biochemistry, shows how a protein complex, called chromatin assembly factor-1, or CAF-1, controls genome organization to maintain lineage fidelity. The report appears today in Nature Communications.

Each time a cell divides, it has to create a replica of its genome—not only its DNA sequence but also how the DNA is packaged with proteins into chromatin. Chromatin is organized into genomic sites that are either open and easily accessible or more densely packed and less accessible (or closed).

"Identities of different cells rely heavily on the genome sites that are more open because only genes located in those regions can potentially become expressed and turned into proteins," Cheloufi explained.

She added that to maintain cell identity during cell division, the locations of open and closed chromatin, or "chromatin organization," must be faithfully passed onto the new replica of the genome, a task largely entrusted to CAF-1.

"To help CAF-1 secure correct chromatin organization during cell division, a host of transcription factors are attracted to open regions in a DNA sequence-specific manner to serve as bookmarks and recruit transcription machinery to correct lineage-specific genes, ensuring their expression," she said. "We wondered about the extent to which CAF-1 is required to maintain cell-specific chromatin organization during cell division."

The authors took as a study paradigm immature blood cells that can either self-renew or turn into neutrophils, which are non-dividing cells that present our body's first line of defense against pathogens. Intriguingly, they found CAF-1 to be essential not only for maintaining the self-renewal of these immature blood cells, but for preserving their lineage identity. Even a moderate reduction of CAF-1 levels caused the cells to forget their identity and adopt a mixed lineage stage.

"Neutrophil stem cells missing CAF-1 become more plastic, co-expressing genes from different lineages, including those of red blood cells and platelets," Cheloufi said. "This is very intriguing from a developmental biology perspective."

At the molecular level, the team found that CAF-1 normally keeps specific genomic sites compacted and inaccessible to specific transcription factors, especially one called ELF1.

"By looking at chromatin organization, we found a whole slew of genomic sites that are aberrantly open and attract ELF1 as a result of CAF-1 loss," Murn said. "Our study further points to a key role of ELF1 in defining the fate of several blood cell lineages."

The UCR researchers used immature blood cells derived from mouse bone marrow and engineered for growth in tissue culture. They validated their findings in vivo using a mouse model in collaboration with Andrew Volk, a hematology expert at the Cincinnati Children's Hospital Medical Center and a co-corresponding author on the study.

Next, Cheloufi and her colleagues would like to understand the mechanism by which CAF-1 preserves the chromatin state at specific sites and whether this process works differently across different cell types.

"Like a city, the genome has its landscape with specific landmarks," Cheloufi said. "It would be interesting to know how precisely CAF-1 and other molecules sustain the genome's 'skyline.' Solving this problem could also help us understand how the fate of cells could be manipulated in a predictive manner. Given the fundamental role of CAF-1 in packaging the genome during DNA replication, we expect it to act as a general gatekeeper of cellular identity. This would in principle apply to all dividing cells across numerous tissues, such as cells of the intestine, skin, bone marrow, and even the brain."

Da:

https://phys.org/news/2022-04-blood-stem-cells-fate.html?utm_source=nwletter&utm_medium=email&utm_campaign=daily-nwletter