Paracetamolo, ibuprofene o novalgina: quali le differenze? / acetaminophen, ibuprofen, metamizole : what are the differences?

Talassemie / Thalassemias

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Le talassemie sono un gruppo di anemie emolitiche ereditarie microcitiche caratterizzate da difetto nella sintesi dell'emoglobina. L'alfa-talassemia è particolarmente frequente fra soggetti originari del bacino dell'Africa, del Mediterraneo o del Sud-Est asiatico. La beta-talassemia è più frequente in soggetti originari del bacino del Mediterraneo, del Medio Oriente, del Sud-Est asiatico o Indiano. La sintomatologia clinica deriva dall'anemia, dall'emolisi, dalla splenomegalia, dall'iperplasia del midollo osseo, e, nel caso ci siano state varie trasfusioni, dal sovraccarico di ferro. La diagnosi si basa su test genetici e sull'analisi quantitativa dell'emoglobina. Il trattamento per le forme gravi prevede trasfusioni, splenectomia, terapia chelante e trapianto di cellule staminali.

Fisiopatologia delle talassemie

La talassemia è un'emoglobinopatia che è tra

 le più diffuse malattie ereditarie da difetto

 della sintesi dell'emoglobina. La molecola di

 emoglobina normale dell'adulto (Hb A) è

 formata da 2 coppie di catene chiamate alfa e

 beta. Il normale sangue adulto contiene

 anche ≤ 2,5% di emoglobina A2 (composta

 da catene alfa e delta) e < 2% di emoglobina

 F (emoglobina fetale), che ha catene gamma

 al posto delle catene beta. La talassemia

 deriva da una sbilanciata sintesi

 dell'emoglobina, causata dalla ridotta

 produzione di almeno una catena di

 polipeptidi globinici (beta, alfa, gamma,

 delta).

A-talassemia

L'alfa-talassemia origina da una diminuita

 produzione di catene polipeptidiche alfa

 dovuta alla delezione di uno o più geni alfa.

 Le persone normalmente hanno quattro geni

 alfa (due su ciascuna coppia di cromosomi)

 perché il gene alfa è duplicato. La

 classificazione della malattia si basa sul

 numero e sulla posizione delle delezioni:

• Alfa + talassemia: perdita di un singolo

• 
  

•  gene su un cromosoma (alfa/--)

• 
  

• Alfa 0 talassemia: perdita di entrambi i geni

•  sullo stesso cromosoma (--/--)

Beta-talassemia

La beta-talassemia deriva dalla diminuzione

 della produzione di catene di beta-polipeptidi

 a causa di mutazioni o delezioni nel gene

 della beta globina, portando a una ridotta

 produzione di emoglobina A. Mutazioni o

 delezioni possono comportare la perdita

 parziale (beta + allele) o la perdita completa

 (allele beta 0) della funzione della beta

 globina. Ci sono due geni della beta globina,

 e i pazienti possono avere mutazioni

 eterozigote, omozigote o eterozigote

 composte. Inoltre, i pazienti possono essere

 eterozigoti o omozigoti per anomalie in 2

 diversi geni globinici (p. es., beta e delta).

La beta-delta-talassemia è una forma meno

 comune di beta-talassemia in cui la

 produzione sia della catena delta che della

 catena beta è compromessa. Queste

 mutazioni possono essere eterozigote o

 omozigote.

Sintomatologia della talassemia

Le caratteristiche cliniche sono simili nei vari

 tipi di talassemia ma variano in gravità a

 seconda della quantità di emoglobina

 normale presente.

A-talassemia

I pazienti con un singolo allele alfa + allele

 (alfa/alfa;alfa/--) sono clinicamente normali e

 sono chiamati portatori sani.

I pazienti che sono eterozigoti che presentano

 difetti in 2 geni su 4 come 2 alleli alfa+ (alfa/-

-;alfa/--) o un allele alfa 0 (alfa/alfa;--/--)

 tendono a sviluppare un'anemia microcitica

 da lieve a moderata, ma nessun sintomo

 clinico. Questi pazienti hanno un tratto alfa

 talassemico.

I difetti in 3 dei 4 geni causati da co-

ereditarietà sia di alfa + che di alfa 0 (alfa/-;--/-

-) compromettono gravemente la produzione

 di catene alfa. La produzione danneggiata di

 catene alfa si traduce nella formazione di

 tetrameri di catene beta in eccesso, chiamate

 emoglobina H, o, nell'infanzia, di catene

 gamma chiamate emoglobina di Bart. I

 pazienti affetti da malattia da emoglobina H

 presentano spesso anemia emolitica

 sintomatica e splenomegalia.

I difetti in tutti e 4 i geni via 2 alleli alfa 0 (--/--;-

-/--) rappresentano una condizione letale

 (idrope fetale) già in utero, poiché

 l'emoglobina che manca di catene alfa non è

 capace di trasportare ossigeno.

Beta-talassemia

Nella beta-talassemia, i fenotipi clinici sono

 classificati in 3 gruppi in base al grado in cui

 la produzione di beta globina è

 compromessa:

• Minor (o tratto)

• 
  

• Intermedia

• 
  

• Major

• 
  

La beta-talassemia minor (tratto) si manifesta

 in pazienti che sono eterozigoti (beta/beta + o

 beta/beta 0), che di solito sono asintomatici

 con anemia microcitica da lieve a moderata.

 Questo fenotipo può verificarsi anche in casi

 lievi di beta +/beta +.

La beta-talassemia intermedia è un quadro

 clinico variabile che è intermedio tra la

 talassemia major o minor, causato

 dall'ereditarietà di 2 alleli beta-talassemici

 (beta +/beta 0 o casi gravi di beta +/beta +).

La beta-talassemia major (o anemia di

 Cooley) si verifica in pazienti che sono

 omozigoti (beta 0/beta 0) o eterozigoti

 composti gravi (beta 0/beta +) e deriva da

 una grave carenza di beta globina. Questi

 pazienti sviluppano grave anemia e

 iperattività del midollo osseo. La beta-

talassemia major si manifesta entro il 1o e il

 2o anno di vita con sintomi di anemia grave e

 sovraccarico di ferro trasfusionale e da

 assorbimento. I pazienti sono itterici e

 possono presentare ulcere agli arti inferiori e

 colelitiasi (come nella malattia falciforme). È

 frequente splenomegalia, spesso massiva.

 Può verificarsi sequestro splenico, il che

 accelera la distruzione dei globuli rossi

 normali trasfusi. L'iperplasia del midollo

 osseo causa un ispessimento delle ossa del

 cranio e delle eminenze malari. Il

 coinvolgimento delle ossa lunghe predispone

 a fratture patologiche e ritarda

 l'accrescimento, eventualmente ritardando o

 impedendo la pubertà.

Quando vi è un sovraccarico di ferro, i depositi

 di ferro nel miocardio possono provocare

 insufficienza cardiaca. È tipica la siderosi

 epatica, con conseguente insufficienza

 funzionale e cirrosi. Di solito è necessaria la

 chelazione del ferro.

Diagnosi delle talassemie

• Valutazione per l'anemia emolitica se

• 
  

•  sospettata

• 
  

• Striscio periferico

• 
  

• Elettroforesi dell'emoglobina

• 
  

• Analisi del DNA (diagnosi prenatale)

• 
  

Il tratto di talassemia è comunemente rilevato

 quando lo striscio di sangue periferico di

 routine e l'emocromo con formula mostrano

 anemia microcitica e conteggio elevato dei

 globuli rossi. Se lo si desidera, la diagnosi del

 tratto beta talassemico può essere

 confermata con studi quantitativi

 dell'emoglobina. Non è necessario alcun

 intervento; nelle donne, l'anemia può essere

 peggiorata dalla gravidanza.

Le talassemie più gravi vanno sospettate in

 pazienti con anamnesi familiare positiva,

 sintomatologia suggestiva o anemia emolitica

 microcitica. Qualora sia sospettata una

 talassemia, vanno eseguiti i test di laboratorio

 per anemia microcitica ed emolitica e l'analisi

 quantitativa dell'emoglobina. I livelli di

 bilirubina sierica, di ferro e di ferritina sierica

 risultano aumentati.

Nelle alfa-talassemie, le percentuali di

 emoglobina F e emoglobina A2 risultano di

 solito normali, e la diagnosi di talassemia da

 difetto genetico di uno o due geni può essere

 fatta mediante moderni test genetici. La

 diagnosi spesso avviene tramite l'esclusione

 di altre cause di anemia microcitica.

Nella beta-talassemia major l'anemia è grave,

 con valori di Hb spesso ≤ 6 g/dL (≤ 60 g/L). Il

 numero di globuli rossi risulta elevato rispetto

 all'emoglobina perché le cellule sono molto

 piccole. Lo striscio di sangue periferico è

 praticamente diagnostico, per la presenza di

 molti eritroblasti nucleati; cellule a bersaglio;

 globuli rossi piccoli e pallidi; e basofilia diffusa

 o puntiforme.

All'esame quantitativo dell'emoglobina,

 l'aumento di emoglobina A2 è diagnostico per

 la beta-talassemia minor. Nella beta-

talassemia major, l'emoglobina F è di solito

 aumentata, a volte fino al 90%, e

 l'emoglobina A2 è in genere aumentata

 a > 3%.

La malattia da emoglobina H può essere

 diagnosticata dimostrando la migrazione

 rapida dell'emoglobina H o delle frazioni di

 Bart all'elettroforesi dell'emoglobina

. L'identificazione dello specifico difetto

 molecolare non modifica l'approccio clinico.

Le metodiche del DNA ricombinante nella

 mappatura genetica (soprattutto la PCR

 [Polymerase Chain Reaction]) sono diventate

 di uso routinario per la diagnosi prenatale e la

 consulenza genetica.

Qualora per l'anemia venga effettuato l'esame

 del midollo osseo (p. es., per escludere altre

 cause), questo mostrerà una marcata

 iperplasia eritroide.

Test di imaging eseguiti per altri motivi in

 pazienti con beta-talassemia major mostrano

 alterazioni dovute ad iperplasia midollare

 cronica. Il cranio può mostrare un

 assottigliamento della corticale, un ampio

 spazio diploico, un aspetto a raggiera delle

 trabecole, e un aspetto granulare od a vetro

 smerigliato. Le ossa lunghe possono

 mostrare un assottigliamento della corticale,

 dilatazione dello spazio midollare e aree di

 osteoporosi. I corpi vertebrali possono

 presentare un aspetto granuloso od a vetro

 smerigliato. Le falangi possono apparire

 rettangolari o biconvesse. L'imaging del

 torace può rivelare un'evidenza di emopoiesi

 extramidollare paravertebrale.

Prognosi delle talassemie

L'aspettativa di vita è normale per i soggetti

 con beta-talassemia minor o alfa-talassemia

 minor. La prognosi dell'emoglobinopatia H e

 della beta-talassemia intermedia varia.

L'aspettativa di vita è ridotta nei soggetti con

 beta-talassemia major principalmente dovuta

 a complicazioni da trasfusioni croniche.

Trattamento delle talassemie

• Spesso la trasfusione di globuli rossi, con o

• 
  

•  senza terapia chelante del ferro

• 
  

• Splenectomia se è presente splenomegalia

• 
  

• Trapianto allogenico di cellule staminali se

• 
  

•  possibile

• 
  

• Luspatercept per il trattamento della beta-

• 
  

• talassemia dipendente da trasfusione

• 
  

Nei pazienti con tratto alfa-talassemico o tratto

 beta-talassemico, non è necessario nessun

 trattamento.

Nella malattia da emoglobina H, la

 splenectomia può essere utile se l'anemia è

 severa o la splenomegalia è presente.

I pazienti affetti da beta-talassemia intermedia

 devono ricevere il minor numero possibile di

 trasfusioni per evitare il sovraccarico di ferro.

 Tuttavia, la correzione dell'emopoiesi

 inefficace mediante trasfusioni periodiche di

 globuli rossi va presa in considerazione per

 pazienti con forme gravi. Nella beta-

talassemia major eseguire trasfusioni come

 necessario per mantenere l'emoglobina a

 circa 9-10 g/dL (90 a 100 g/L) ed evitare

 manifestazioni cliniche gravi.

Al fine di prevenire o ritardare le complicazioni

 dovute all'emocromatosi, bisogna rimuovere il

 ferro (trasfusionale) in eccesso (p. es.,

 mediante terapia di

 ferrochelazione continuata). La terapia di

 chelazione è generalmente iniziata quando i

 livelli di ferritina sierica sono > 1000 ng/mL (>

 1000 mcg/L) o dopo circa 1-2 anni di

 trasfusioni programmate. Nei pazienti con

 splenomegalia significativa, la splenectomia

 può aiutare a ridurre la necessità di

 trasfusioni.

Il luspatercept è una proteina di fusione

 ricombinante iniettabile che inibisce la

 segnalazione della via del fattore di crescita

 trasformante-beta. In uno studio

 randomizzato e controllato con placebo in

 pazienti con beta-talassemia, ha ridotto del

 33% il fabbisogno di trasfusioni nel 21% dei

 pazienti (rispetto al 4,5% dei controlli). Il

 luspatercept è un'opzione di trattamento nei

 pazienti dipendenti da trasfusione.

Il trapianto di cellule staminali allogeniche è la

 sola opzione curativa e deve essere

 considerata in tutti i pazienti.

• Le talassemie sono il risultato dalla

• 
  

•  diminuzione della produzione di almeno

• 
  

•  una catena globinica polipeptidica (beta

• 
  

• , alfa, gamma, delta); i globuli rossi

• 
  

•  anormali risultanti sono microcitici di forma

• 
  

•  spesso anomala e soggetti ad emolisi (con

• 
  

•  conseguente anemia).

• 
  

• La splenomegalia, spesso molto

• 
  

•  accentuata, è frequente e può portare a

• 
  

•  sequestro splenico che accelera la

• 
  

•  distruzione dei globuli rossi (compresi

• 
  

•  quelli trasfusi).

• 
  

• Il sovraccarico di ferro è abbastanza

• 
  

•  frequente a causa del maggiore

• 
  

•  assorbimento (dovuto all'inefficiente

• 
  

•  eritropoiesi) e alle frequenti trasfusioni.

• 
  

• La diagnosi va eseguita avvalendosi

• 
  

•  dell'elettroforesi dell'emoglobina.

• 
  

• Trasfusione quando necessario, ma

• 
  

•  valutare per l'eventuale sovraccarico di

• 
  

•  ferro e l'uso di terapia chelante.

• 
  

• Nei pazienti con splenomegalia, la

• 
  

•  splenectomia può aiutare a ridurre la

• 
  

•  necessità di trasfusioni.

• Il trapianto allogenico di cellule staminali è

• 
  

•  risolutivo.

• 
  

ENGLISH

Thalassemias are a group of hereditary microcytic hemolytic anemias characterized by a defect in the synthesis of hemoglobin. Alpha-thalassemia is particularly frequent among subjects originating from the African basin, the Mediterranean or Southeast Asia. Beta-thalassemia is more common in individuals originating from the Mediterranean basin, the Middle East, Southeast Asia or India. Clinical symptoms result from anemia, hemolysis, splenomegaly, bone marrow hyperplasia, and, if there have been several transfusions, iron overload. Diagnosis is based on genetic testing and quantitative hemoglobin analysis. Treatment for severe forms includes transfusions, splenectomy, chelation therapy, and stem cell transplantation.

Pathophysiology of thalassemias

Thalassemia is a hemoglobinopathy which is one of the most common inherited diseases due to a lack of hemoglobin synthesis. The adult normal hemoglobin molecule (Hb A) is made up of 2 pairs of chains called alpha and beta. Normal adult blood also contains ≤ 2.5% hemoglobin A2 (composed of alpha and delta chains) and <2% hemoglobin F (fetal hemoglobin), which has gamma chains in place of beta chains. Thalassemia arises from an unbalanced hemoglobin synthesis, caused by the reduced production of at least one globin polypeptide chain (beta, alpha, gamma, delta).

A-thalassemia

Alpha-thalassemia arises from a decreased production of alpha polypeptide chains due to the deletion of one or more alpha genes. People normally have four alpha genes (two on each pair of chromosomes) because the alpha gene is duplicated. Disease classification is based on the number and location of deletions:

Alpha + thalassemia: loss of a single gene on a chromosome (alpha / -)

Alpha 0 thalassemia: loss of both genes on the same chromosome (- / -)

Beta-thalassemia

Beta-thalassemia results from decreased production of beta-polypeptide chains due to mutations or deletions in the beta globin gene, leading to reduced production of hemoglobin A. Mutations or deletions can result in partial loss (beta + allele) or complete loss (beta 0 allele) of beta globin function. There are two beta globin genes, and patients can have heterozygous, homozygous, or compound heterozygous mutations. Additionally, patients may be heterozygous or homozygous for abnormalities in 2 different globin genes (eg, beta and delta).

Beta-delta-thalassemia is a less common form of beta-thalassemia in which production of both the delta chain and the beta chain is impaired. These mutations can be heterozygous or homozygous.

Symptoms of thalassemia

The clinical features are similar in the various types of thalassemia but vary in severity depending on the amount of normal hemoglobin present.

A-thalassemia

Patients with a single alpha + allele (alpha / alpha; alpha / -) are clinically normal and are called healthy carriers.

Patients who are heterozygous who have defects in 2 out of 4 genes such as 2 alpha + (alpha / -; alpha / -) alleles or one alpha 0 allele (alpha / alpha; - / -) tend to develop anemia mild to moderate microcytic but no clinical symptoms. These patients have an alpha thalassemia trait.

Defects in 3 of the 4 genes caused by co-inheritance of both alpha + and alpha 0 (alpha / -; - / -) severely impair the production of alpha chains. Damaged production of alpha chains results in the formation of excess beta chain tetramers, called hemoglobin H, or, in infancy, gamma chains called Bart's hemoglobin. Patients with hemoglobin H disease often present with symptomatic haemolytic anemia and splenomegaly.

Defects in all 4 genes via 2 alpha 0 alleles (- / -; - / -) represent a lethal condition (hydrops fetalis) already in utero, since hemoglobin which lacks alpha chains is not capable to carry oxygen.

Beta-thalassemia

In beta-thalassemia, clinical phenotypes are classified into 3 groups based on the degree to which beta globin production is impaired:

Minor (or trait)

Intermediate

Major

Beta-thalassemia minor (trait) occurs in patients who are heterozygous (beta / beta + or beta / beta 0), who are usually asymptomatic with mild to moderate microcytic anemia. This phenotype can also occur in mild cases of beta + / beta +.

Intermediate beta-thalassemia is a variable clinical picture that is intermediate between thalassemia major or minor, caused by the inheritance of 2 beta-thalassemia alleles (beta + / beta 0 or severe cases of beta + / beta +).

Beta-thalassemia major (or Cooley's anemia) occurs in patients who are homozygous (beta 0 / beta 0) or severe compound heterozygous (beta 0 / beta +) and results from severe beta globin deficiency. These patients develop severe anemia and bone marrow hyperactivity. Beta-thalassemia major occurs by the 1st and 2nd year of life with symptoms of severe anemia and transfusional and absorption iron overload. Patients are jaundiced and may have leg ulcers and cholelithiasis (as in sickle cell disease). Splenomegaly is common, often massive. Splenic sequestration may occur, which accelerates the destruction of normal transfused red blood cells. Bone marrow hyperplasia causes thickening of the bones of the skull and malar eminences. Involvement of the long bones predisposes to pathological fractures and delays growth, possibly delaying or preventing puberty.

When iron overload occurs, iron deposits in the myocardium can lead to heart failure. Hepatic siderosis is typical, resulting in functional failure and cirrhosis. Iron chelation is usually required.

Diagnosis of thalassemias

Evaluation for haemolytic anemia if suspected

Peripheral smear

Hemoglobin electrophoresis

DNA analysis (prenatal diagnosis)

The thalassemia trait is commonly detected when the routine peripheral blood smear and formula blood count show microcytic anemia and elevated red blood cell counts. If desired, the diagnosis of the beta thalassemia tract can be confirmed with quantitative hemoglobin studies. No intervention is required; in women, anemia may be worsened by pregnancy.

More severe thalassemias are suspected in patients with a positive family history, suggestive symptoms or microcytic hemolytic anemia. If thalassemia is suspected, laboratory tests for microcytic and haemolytic anemia and quantitative hemoglobin analysis should be done. Levels of serum bilirubin, iron and serum ferritin are increased.

In alpha-thalassemia, the percentages of hemoglobin F and hemoglobin A2 are usually normal, and the diagnosis of thalassemia due to a genetic defect of one or two genes can be made using modern genetic tests. Diagnosis is often made by excluding other causes of microcytic anemia.

In beta-thalassemia major, anemia is severe, with Hb values ​​often ≤ 6 g / dL (≤ 60 g / L). The number of red blood cells is high compared to hemoglobin because the cells are very small. The peripheral blood smear is practically diagnostic, due to the presence of many nucleated erythroblasts; target cells; small, pale red blood cells; and diffuse or point basophilia.

On quantitative examination of hemoglobin, the increase in hemoglobin A2 is diagnostic of beta-thalassemia minor. In beta-thalassemia major, hemoglobin F is usually increased, sometimes up to 90%, and hemoglobin A2 is usually increased to> 3%.

Hemoglobin H disease can be diagnosed by demonstrating rapid migration of hemoglobin H or Bart's fractions to hemoglobin electrophoresis. The identification of the specific molecular defect does not change the clinical approach.

Recombinant DNA methods in genetic mapping (especially PCR [Polymerase Chain Reaction]) have become routinely used for prenatal diagnosis and genetic counseling.

If bone marrow examination is done for anemia (eg, to rule out other causes), it will show marked erythroid hyperplasia.

Imaging tests performed for other reasons in patients with beta-thalassemia major show changes due to chronic medullary hyperplasia. The skull may show cortical thinning, a large diploic space, a radial appearance of the trabeculae, and a granular or ground glass appearance. Long bones may show cortical thinning, medullary space dilation, and areas of osteoporosis. Vertebral bodies may have a grainy or ground glass appearance. The phalanges may appear rectangular or biconvex. Chest imaging may reveal evidence of paravertebral extramedullary hematopoiesis.

Prognosis of thalassemias

Life expectancy is normal for people with beta-thalassemia minor or alpha-thalassemia minor. The prognosis for H hemoglobinopathy and intermediate beta-thalassemia varies.

Life expectancy is shortened in individuals with beta-thalassemia major mainly due to complications from chronic transfusions.

Treatment of thalassemias

Often the transfusion of red blood cells, with or without iron chelation therapy

Splenectomy if splenomegaly is present

Allogenic stem cell transplantation if possible

Luspatercept for the treatment of transfusion-dependent beta-thalassemia

In patients with an alpha-thalassemia trait or beta-thalassemia trait, no treatment is required.

In hemoglobin H disease, splenectomy can be helpful if anemia is severe or splenomegaly is present.

Patients with beta-thalassemia intermedia should receive as few transfusions as possible to avoid iron overload. However, correction of ineffective hematopoiesis by periodic red blood cell transfusions should be considered for patients with severe forms. In beta-thalassemia major, perform transfusions as needed to maintain hemoglobin at approximately 9-10 g / dL (90 to 100 g / L) and avoid severe clinical manifestations.

In order to prevent or delay complications of hemochromatosis, excess (transfusional) iron must be removed (eg, by continued ferrochelation therapy). Chelation therapy is usually initiated when serum ferritin levels are> 1000 ng / mL (> 1000 mcg / L) or after approximately 1-2 years of scheduled transfusions. In patients with significant splenomegaly, splenectomy can help reduce the need for transfusions.

Luspatercept is an injectable recombinant fusion protein that inhibits the signaling of the transforming growth factor-beta pathway. In a randomized, placebo-controlled study in patients with beta-thalassemia, it reduced the need for transfusions by 33% in 21% of patients (compared with 4.5% in controls). Luspatercept is a treatment option in transfusion-dependent patients.

Allogenic stem cell transplantation is the only treatment option and should be considered in all patients.

Thalassemias are the result of the decrease in the production of at least one polypeptide globin chain (beta, alpha, gamma, delta); the resulting abnormal red blood cells are often abnormally shaped microcytes and prone to hemolysis (resulting in anemia).

Splenomegaly, often very pronounced, is common and can lead to splenic sequestration which accelerates the destruction of red blood cells (including transfused ones).

Iron overload is quite common due to increased absorption (due to inefficient erythropoiesis) and frequent transfusions.

Diagnosis should be made using hemoglobin electrophoresis.

Transfusion when needed, but evaluate for iron overload and use of chelation therapy.

In patients with splenomegaly, splenectomy can help reduce the need for transfusions.

The allogeneic stem cell transplant is decisive.

Da:

https://www.msdmanuals.com/it-it/professionale/ematologia-e-oncologia/anemie-emolitiche/talassemie