New Details of Tumor Microenvironment Revealed by Pan-Cancer T Cell Atlas / Nuovi dettagli del microambiente tumorale rivelati da Pan-Cancer T Cell Atlas

New Details of Tumor Microenvironment Revealed by Pan-Cancer T Cell Atlas / Nuovi dettagli del microambiente tumorale rivelati da Pan-Cancer T Cell Atlas

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Researchers from The University of Texas MD Anderson Cancer Center provides new details of the diversity of T cell states and their role in the complex tumor microenvironment, information that shines a new light on understanding cancer immunotherapy. The new pan-cancer single-cell T cell atlas has pulled together 27 single-cell RNA seq datasets covering 16 cancer types and furthers the understanding the phenotypic states of T cells and how they influence therapy effectiveness as well as the potential for adverse events. The result of this work were published recently in Nature Medicine.

“This kind of large dataset and comprehensive pan-cancer analysis provides the opportunity to see things that aren’t visible when studying a single type of cancer or even a handful of cancer types,” said corresponding author Linghua Wang, M.D., Ph.D. associate professor of Genomic Medicine. “We hope these high-resolution maps, including the thoroughly characterized T cell states, are valuable resources for facilitating future T cell studies and biomarker discovery.”

A new discovery from the new study relates to T cell stress response state (TSTR), a group of T cells that have typically been overlooked or artifacts related to tissue dissociation. Using the breadth of data available from this new atlas, investigators showed that these cells are a unique group distinct from CD4+ or CD8+ T cell subsets, then validated their existence using a variety of spatial profiling methods.

According to the researchers, TSTR cells are T cells that have been stressed and become less effective at fighting cancer. Both TSTR cells and exhausted T cells don’t provide full function, but aren’t the same as TSTR cells follow a unique differentiation path that is distinct from exhausted T cells.

TSTR cells are characterized by high heat shock gene expression and are seen at significantly higher fractions in both CD4+ and CD8+ T cells following immune checkpoint blockade therapy—particularly in non-responders, suggesting they may play a role in immunotherapy resistance. Identifying TSTR as new, distinct T cell state helps further understanding of the intricate biology of cancer and provides a potential target for future therapies.

“The fact that these TSTR cells are found in many different types of tumors opens up a whole new world of possibilities that could have high translational potential,” Wang said. “Investigating the mechanistic causes of stress response in T cells, understanding how these stressed T cells are induced in the tumor microenvironment, and learning how to stop or reverse this TSTR state could catalyze the development of more effective therapeutic strategies that may bring the benefit of immunotherapy to more cancer patients.”

In total, after analysis of the broad data now integrated into the pan-cancer T cell atlas, the investigators were able to describe a total of 32 different T cells states while also identifying seven subpopulations within the CD4+ regulatory subset and point to the high complexity of the tumor microenvironment.

“There are still many questions left to answer,” Wang said. “One of the limitations of this study is we don’t have the corresponding T cell receptor data for most of the datasets analyzed. We are not sure what triggers the TSTR state, and we don’t know from which T cell subset(s) they originate. It also is unclear whether these TSTR cells are specific to tumor cells and how they communicate with and influence other cells within the tumor microenvironment.”

Researchers can now access this extensive data set via the Single-Cell Research Portal and the team also develop the TCellMap tool, which allows for the automatic annotation of T cells from a researcher’s datasets by aligning them with the T cell maps generated by the new study

ITALIANO

I ricercatori dell'MD Anderson Cancer Center dell'Università del Texas forniscono nuovi dettagli sulla diversità degli stati delle cellule T e sul loro ruolo nel complesso microambiente tumorale, informazioni che gettano nuova luce sulla comprensione dell'immunoterapia contro il cancro. Il nuovo atlante delle cellule T a cellula singola del pan-cancro ha riunito 27 set di dati seq di RNA a cellula singola che coprono 16 tipi di cancro e promuove la comprensione degli stati fenotipici delle cellule T e del modo in cui influenzano l'efficacia della terapia ed il potenziale di eventi avversi. Il risultato di questo lavoro è stato recentemente pubblicato su Nature Medicine.

"Questo tipo di set di dati di grandi dimensioni e analisi completa del cancro offre l'opportunità di vedere cose che non sono visibili quando si studia un singolo tipo di cancro od anche una manciata di tipi di cancro", ha affermato l'autore corrispondente Linghua Wang, M.D., Ph.D. . professore associato di Medicina Genomica. “Speriamo che queste mappe ad alta risoluzione, inclusi gli stati delle cellule T completamente caratterizzati, siano risorse preziose per facilitare i futuri studi sulle cellule T e la scoperta di biomarcatori”.

Una nuova scoperta del nuovo studio riguarda lo stato di risposta allo stress delle cellule T (TSTR), un gruppo di cellule T che sono state tipicamente trascurate od artefatti legati alla dissociazione dei tessuti. Utilizzando l'ampiezza dei dati disponibili da questo nuovo atlante, i ricercatori hanno dimostrato che queste cellule sono un gruppo unico distinto dai sottoinsiemi di cellule T CD4+ o CD8+, quindi hanno convalidato la loro esistenza utilizzando una varietà di metodi di profilazione spaziale.

Secondo i ricercatori, le cellule TSTR sono cellule T che sono state stressate e diventano meno efficaci nel combattere il cancro. Sia le cellule TSTR che le cellule T esauste non forniscono una funzione completa, ma non sono le stesse delle cellule TSTR che seguono un percorso di differenziazione unico che è distinto dalle cellule T esauste.

Le cellule TSTR sono caratterizzate da un'elevata espressione genica dello shock termico e sono osservate in frazioni significativamente più elevate sia nelle cellule T CD4+ che CD8+ dopo la terapia di blocco del checkpoint immunitario, in particolare nei non-responder, suggerendo che potrebbero svolgere un ruolo nella resistenza all'immunoterapia. L'identificazione del TSTR come nuovo e distinto stato delle cellule T aiuta a comprendere ulteriormente l'intricata biologia del cancro e fornisce un potenziale bersaglio per terapie future.

"Il fatto che queste cellule TSTR si trovino in molti diversi tipi di tumori apre un intero nuovo mondo di possibilità che potrebbero avere un alto potenziale traslazionale", ha detto Wang. “Indagare le cause meccanicistiche della risposta allo stress nelle cellule T, capire come queste cellule T stressate sono indotte nel microambiente tumorale e imparare come fermare o invertire questo stato TSTR potrebbe catalizzare lo sviluppo di strategie terapeutiche più efficaci che possono portare il beneficio di immunoterapia a più pazienti oncologici”.

In totale, dopo l'analisi degli ampi dati ora integrati nell'atlante delle cellule T pan-cancro, i ricercatori sono stati in grado di descrivere un totale di 32 diversi stati delle cellule T identificando anche sette sottopopolazioni all'interno del sottoinsieme normativo CD4+ e sottolineando l'elevata complessità del microambiente tumorale.

"Ci sono ancora molte domande a cui rispondere", ha detto Wang. “Uno dei limiti di questo studio è che non disponiamo dei corrispondenti dati sui recettori delle cellule T per la maggior parte dei set di dati analizzati. Non siamo sicuri di cosa inneschi lo stato TSTR e non sappiamo da quale sottoinsieme di cellule T abbiano origine. Inoltre non è chiaro se queste cellule TSTR siano specifiche delle cellule tumorali e come comunichino e influenzino altre cellule all'interno del microambiente tumorale».

I ricercatori possono ora accedere a questo ampio set di dati tramite il Single-Cell Research Portal ed il gruppo ha anche sviluppato lo strumento TCellMap, che consente l'annotazione automatica delle cellule T dai set di dati di un ricercatore allineandole con le mappe delle cellule T generate dal nuovo studio

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/oncology/immunotherapies/new-details-of-tumor-microenvironment-revealed-by-pan-cancer-t-cell-atlas/