To Prevent Heart Attacks, Doctors Try a New Genetic Test / Per prevenire gli attacchi di cuore, i medici provano un nuovo test genetico

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Polygenic risk scores could help patients, including younger ones, understand whether they really need early treatment for heart disease.

Katie Elkins has a family history of heart disease on both sides of the family, and she was worried. Her father had a heart attack this year on Easter morning at the age of 53 — the same age his mother was when she had one.

Ms. Elkins’s primary care doctor ordered a blood test, which revealed that her LDL cholesterol level was 160. That is high for someone at her age of 34. The doctor referred her to Dr. Daniel Rader, at the University of Pennsylvania, who specializes in preventive cardiology.

The question for Dr. Rader was: Should Ms. Elkins start taking a cholesterol-lowering statin? The guidelines say she is too young — the treatment is typically reserved for people at least age 40. But high cholesterol levels damage blood vessels slowly, over a period of decades. Was her risk high enough to intervene early?

To find out, Dr. Rader suggested Ms. Elkins take a new genetic test, known as a polygenic risk score. It looks at a collection of thousands of genetic variants. Each variant contributes little on its own to heart disease risk, but the variants together might point to those who are likely to have heart attacks.

Cardiologists hope to use such tests, which cost about $150 and are not typically covered by health insurance, to identify people most likely to have heart attacks long before they have them. Some doctors envision testing children as part of routine pediatric care.

“There’s a real unmet need to identify high-risk people very early in life,” said Dr. Nicholas Marston, a cardiologist at Brigham and Women’s Hospital in Boston. He has studied polygenic risk scores and has also been involved in trials for pharmaceutical companies that make cholesterol medicines. “We know the solution to preventing heart disease is getting your bad cholesterol as low as possible for as long as possible.”

Those at high risk would be treated aggressively. But the test may also spare some patients, including possibly Ms. Elkins, from unnecessary treatment if their risk turns out to be low.

Dr. Rader said Ms. Elkins’s LDL level could put her at risk for a heart attack — but probably not for at least a couple of decades. But a heart attack at any age is life-altering and can have severe effects, even with advances in medicine. So the question of how to protect young people whose risk may manifest years later is pressing.

(Dr. Rader, who has no financial interests in polygenic risk tests, is on the scientific advisory boards of Alnylam and Novartis, which have commercial interests in inclisiran, an LDL-lowering drug.)

Despite the high hopes for the new tests, there are many questions.

Some critics say that a focus on treating younger people is misplaced because they may not comply with taking a statin or another drug for the rest of their lives. It can be difficult for young people to focus on possible threats to their health decades in the future, and some of Dr. Rader’s patients have put off even getting polygenic risk tests after he recommends them.

The real need, these critics say, is with the huge group of older people who need cholesterol-lowering treatment but are not getting it, or who are abandoning their prescriptions. In one study, about 40 percent of people 65 and older who had a heart attack and need lipid-lowering medications for the rest of their lives stop taking statins within two years.

Others, like Dr. Rita F. Redberg, a cardiologist at the University of California, San Francisco, the editor at JAMA Internal Medicine and a critic of the overuse of statins, is concerned that polygenic risk scores could introduce new problems.

“There is a lot of downside to labeling people with a disease,” she said.

The label, she added, “inexorably leads to tests and a search for treatments.” And, she said, “because the person, who now has become a ‘patient,’ is asymptomatic, more tests and possible treatments in most cases will not make the person feel any better.”

People can go from thinking of themselves as healthy to thinking of themselves as someone with a disease. “Now, whenever they experience the common aches, pains and twinges of life, they wonder if it is because they have this ‘disease,’” Dr. Redberg said. “And they may then go to the doctor or even emergency room for things they would not have previously. And that also will lead to more tests and procedures, with their attendant risk of harms.”

Others, while enthusiastic about the prospects for polygenic risk scores, say that doctors need to know more about how effective early intervention might be.

Dr. Iftikhar Kullo of the Mayo Clinic in Rochester, Minn., asked, “Do you actually improve long-term outcomes” by using the tests and acting on them?

Suppose your young patient has a score indicating a heart attack is likely, perhaps a few decades or more later. If that patient starts taking a statin right away, as opposed to in midlife, will a heart attack be prevented?

Dr. Sadiya Sana Khan of Northwestern University emphasized the need for more research. She has a new study showing that, in middle-aged to older adults, CT scans of the heart, which can show the buildup of plaque, are better than genetics in predicting risk. But that leaves a question about how to manage risk in young people, who almost never have visible plaque on a CT scan, even if they are at greater danger for a heart attack later in life.

“We need more studies that focus on younger people with follow-up over several decades,” she said. If risk scores in young adults predict a greater likelihood of a heart attack, she asked, will that prediction be borne out when the people are older, at ages when heart attacks are more likely? Or will those with high risk scores instead be needlessly worried about their hearts?

One hint comes from a recent study by Dr. Marston and his colleagues. They used data from hundreds of thousands of people in Britain and Japan whose genetic material and clinical outcomes are available to researchers.

By doing the genetic tests and looking at 10 years of data on the subjects’ health, he and his colleagues asked if those with high risk scores were in fact more likely to have a heart attack. They were — but only if the people were younger than 50. In older people, the cumulative effect of traditional risk factors — like smoking, LDL levels and diabetes — were so powerful that they dominated the risk picture.

Dr. Rader and his colleagues in preventive cardiology at Penn are proceeding with the assumption that the risk scores can help them make treatment decisions for patients when it is not clear whether or how aggressively to lower their LDL levels. These people typically are between the ages of 20 and 50 in whom traditional risk assessments are not helpful.

They also include patients who are reluctant to take statins any sooner than absolutely necessary.

Such was the situation for Sally Thompson, another patient of Dr. Rader.

Ms. Thompson, in her late 40s, has an LDL cholesterol level of 160 milligrams per deciliter, not high enough to make a statin imperative. But her doctor said it was advisable. She has no family history of heart disease. She said she would prefer to postpone starting a statin because she already is taking seven drugs for other chronic conditions.

She agreed to have the genetic test and take a statin, if it showed her risk is high. It was — in the 70th percentile — and she was persuaded.

Other preventive cardiology experts are not yet ready to use the tests to make most treatment decisions.

Dr. Marston, for example, so far is only ordering the test for young people who had a heart attack at an early age and are trying to understand why.

Even then, polygenic risk scores do not always provide answers.

Kori Green, 39, had severe chest pain last year and discovered that one of her coronary arteries was almost completely blocked. The news came as a complete surprise. “I am an avid skier and have a healthy diet,” she said. Neither of her parents have heart disease.

The genetic test Dr. Marston suggested did not solve the mystery of why her artery was blocked.

“What’s really unfortunate is we still don’t know how this happened,” Ms. Green said.

But polygenic risk scores are not going away. At Geisinger, a medical care system in Pennsylvania, researchers are mapping out strategies for introducing them, including clinical trial planning.

“I predict it will be part of routine care,” Dr. Christa Martin, Geisinger’s chief scientific officer, said. “We will treat it no differently than cholesterol screening or screening for diabetes.”

ITALIANO

I punteggi di rischio poligenico potrebbero aiutare i pazienti, compresi quelli più giovani, a capire se hanno davvero bisogno di un trattamento precoce per le malattie cardiache.

Katie Elkins ha una storia familiare di malattie cardiache da entrambi i lati della famiglia ed era preoccupata. Suo padre ha avuto un infarto quest'anno la mattina di Pasqua all'età di 53 anni, la stessa età che aveva sua madre quando ne ebbe uno.

Il medico di base della signora Elkins ha ordinato un esame del sangue, che ha rivelato che il suo livello di colesterolo LDL era 160. Questo è alto per qualcuno alla sua età di 34 anni. Il medico l'ha indirizzata al dottor Daniel Rader, presso l'Università della Pennsylvania, specializzato in cardiologia preventiva.

La domanda per il dottor Rader era: la signora Elkins dovrebbe iniziare a prendere una statina per abbassare il colesterolo? Le linee guida dicono che è troppo giovane: il trattamento è in genere riservato a persone di almeno 40 anni. Ma i livelli elevati di colesterolo danneggiano i vasi sanguigni lentamente, per un periodo di decenni. Il suo rischio era abbastanza alto da intervenire tempestivamente?

Per scoprirlo, il dottor Rader ha suggerito alla signora Elkins di sottoporsi ad un nuovo test genetico, noto come punteggio di rischio poligenico. Esamina una raccolta di migliaia di varianti genetiche. Ogni variante contribuisce poco da sola al rischio di malattie cardiache, ma le varianti insieme potrebbero indicare coloro che potrebbero avere attacchi di cuore.

I cardiologi sperano di utilizzare tali test, che costano circa $ 150 ed in genere non sono coperti dall'assicurazione sanitaria, per identificare le persone che hanno maggiori probabilità di avere attacchi di cuore molto prima che li abbiano. Alcuni medici prevedono di testare i bambini come parte delle cure pediatriche di routine.

"C'è un reale bisogno insoddisfatto di identificare le persone ad alto rischio molto presto nella vita", ha detto il dottor Nicholas Marston, cardiologo al Brigham and Women's Hospital di Boston. Ha studiato i punteggi di rischio poligenico ed è stato anche coinvolto in studi per aziende farmaceutiche che producono farmaci per il colesterolo. "Sappiamo che la soluzione per prevenire le malattie cardiache è ridurre il colesterolo cattivo il più a lungo possibile".

Quelli ad alto rischio sarebbero trattati in modo aggressivo. Ma il test può anche risparmiare ad alcuni pazienti, inclusa forse la signora Elkins, trattamenti non necessari se il loro rischio risulta essere basso.

Il dottor Rader ha affermato che il livello di LDL della signora Elkins potrebbe metterla a rischio di infarto, ma probabilmente non per almeno un paio di decenni. Ma un infarto a qualsiasi età cambia la vita e può avere gravi effetti, anche con i progressi della medicina. Quindi la questione di come proteggere i giovani il cui rischio potrebbe manifestarsi anni dopo è pressante.

(Il dottor Rader, che non ha interessi finanziari nei test di rischio poligenico, fa parte dei comitati consultivi scientifici di Alnylam e Novartis, che hanno interessi commerciali in inclisiran, un farmaco che abbassa le LDL.)

Nonostante le grandi speranze per i nuovi test, ci sono molte domande.

Alcuni critici affermano che l'attenzione al trattamento dei giovani è fuori luogo perché potrebbero non accettare l'assunzione di una statina o di un altro farmaco per il resto della loro vita. Può essere difficile per i giovani concentrarsi su possibili minacce alla loro salute decenni nel futuro, e alcuni dei pazienti del Dr. Rader hanno rimandato persino i test di rischio poligenico dopo che lui li aveva raccomandati.

Il vero bisogno, dicono questi critici, è con l'enorme gruppo di persone anziane che hanno bisogno di cure per abbassare il colesterolo ma non le ottengono, o che stanno abbandonando le loro prescrizioni. In uno studio, circa il 40% delle persone di età pari o superiore a 65 anni che hanno avuto un infarto e hanno bisogno di farmaci ipolipemizzanti per il resto della loro vita smettono di assumere statine entro due anni.

Altri, come la dottoressa Rita F. Redberg, cardiologa dell'Università della California, San Francisco, redattrice di JAMA Internal Medicine e critica dell'uso eccessivo di statine, sono preoccupati che i punteggi di rischio poligenico possano introdurre nuovi problemi.

"C'è un sacco di svantaggi nell'etichettare le persone con una malattia", ha detto.

L'etichetta, ha aggiunto, "porta inesorabilmente a test ed alla ricerca di trattamenti". E, ha detto, "poiché la persona, che ora è diventata un 'paziente', è asintomatica, più test e possibili trattamenti nella maggior parte dei casi non la faranno sentire meglio".

Le persone possono passare dal pensare a se stesse come persone sane a pensare a se stesse come qualcuno con una malattia. "Ora, ogni volta che sperimentano i comuni dolori, dolori e fitte della vita, si chiedono se è perché hanno questa 'malattia'", ha detto il dottor Redberg. “E possono quindi andare dal medico o persino al pronto soccorso per cose che prima non avrebbero avuto. E questo porterà anche a più test e procedure, con il conseguente rischio di danni".

Altri, sebbene entusiasti delle prospettive di punteggi di rischio poligenico, affermano che i medici devono sapere di più su quanto possa essere efficace un intervento precoce.

Il dottor Iftikhar Kullo della Mayo Clinic di Rochester, Minnesota, ha chiesto: "Migliori effettivamente i risultati a lungo termine" utilizzando i test ed agendo su di essi?

Supponiamo che il tuo giovane paziente abbia un punteggio che indica che è probabile un attacco di cuore, forse qualche decennio o più dopo. Se quel paziente inizia a prendere una statina subito, invece che nella mezza età, sarà prevenuto un attacco di cuore?

La dott.ssa Sadiya Sana Khan della Northwestern University ha sottolineato la necessità di ulteriori ricerche. Ha un nuovo studio che mostra che, negli adulti di mezza età e anziani, le scansioni TC del cuore, che possono mostrare l'accumulo di placca, sono migliori della genetica nel prevedere il rischio.

Ma questo lascia una domanda su come gestire il rischio nei giovani, che non hanno quasi mai placca visibile su una TAC, anche se sono a maggior rischio di infarto più avanti nella vita.

"Abbiamo bisogno di più studi che si concentrino sui giovani con follow-up per diversi decenni", ha detto. Se i punteggi di rischio nei giovani adulti prevedono una maggiore probabilità di un attacco di cuore, ha chiesto, tale previsione sarà confermata quando le persone saranno più anziane, in età in cui gli attacchi di cuore sono più probabili? O quelli con punteggi ad alto rischio saranno invece inutilmente preoccupati per i loro cuori?

Un suggerimento viene da un recente studio del Dr. Marston e dei suoi colleghi. Hanno utilizzato i dati di centinaia di migliaia di persone in Gran Bretagna e Giappone il cui materiale genetico e risultati clinici sono a disposizione dei ricercatori.

Facendo i test genetici e guardando 10 anni di dati sulla salute dei soggetti, lui ed i suoi colleghi hanno chiesto se quelli con punteggi ad alto rischio avessero effettivamente maggiori probabilità di avere un infarto. Lo erano, ma solo se le persone avevano meno di 50 anni. Nelle persone anziane, l'effetto cumulativo dei fattori di rischio tradizionali - come il fumo, i livelli di LDL ed il diabete - era così potente da dominare il quadro del rischio.

Il dottor Rader ed i suoi colleghi di cardiologia preventiva alla Penn stanno partendo dal presupposto che i punteggi di rischio possono aiutarli a prendere decisioni terapeutiche per i pazienti quando non è chiaro se o quanto aggressivamente abbassare i loro livelli di LDL. Queste persone in genere hanno un'età compresa tra i 20 ei 50 anni per le quali le tradizionali valutazioni del rischio non sono utili.

Includono anche pazienti che sono riluttanti ad assumere statine prima del necessario.

Tale era la situazione per Sally Thompson, un'altra paziente del dottor Rader.

La signora Thompson, sulla quarantina, ha un livello di colesterolo LDL di 160 milligrammi per decilitro, non abbastanza alto da rendere obbligatoria una statina. Ma il suo medico ha detto che era consigliabile. Non ha una storia familiare di malattie cardiache. Ha detto che preferirebbe posticipare l'inizio di una statina perché sta già assumendo sette farmaci per altre condizioni croniche.

Ha accettato di sottoporsi al test genetico e di prendere una statina, se ha mostrato che il suo rischio è alto. Era - nel 70esimo percentile - e lei era persuasa.

Altri esperti di cardiologia preventiva non sono ancora pronti ad utilizzare i test per prendere la maggior parte delle decisioni terapeutiche.

Il dottor Marston, ad esempio, finora ha ordinato il test solo ai giovani che hanno avuto un infarto in tenera età e stanno cercando di capirne il motivo.

Anche allora, i punteggi di rischio poligenico non sempre forniscono risposte.

Kori Green, 39 anni, ha avuto un forte dolore al petto l'anno scorso e ha scoperto che una delle sue arterie coronarie era quasi completamente bloccata. La notizia è arrivata come una completa sorpresa. "Sono un'appassionata sciatrice e ho una dieta sana", ha detto. Nessuno dei suoi genitori ha malattie cardiache.

Il test genetico suggerito dalla dottoressa Marston non ha risolto il mistero del motivo per cui la sua arteria era bloccata.

"Ciò che è davvero un peccato è che non sappiamo ancora come sia successo", ha detto la signora Green.

Ma i punteggi di rischio poligenico non stanno andando via. A Geisinger, un sistema di assistenza medica in Pennsylvania, i ricercatori stanno delineando le strategie per introdurli, compresa la pianificazione della sperimentazione clinica.

"Prevedo che farà parte delle cure di routine", ha detto la dottoressa Christa Martin, direttore scientifico di Geisinger. "Non lo tratteremo in modo diverso dallo screening del colesterolo o dallo screening per il diabete".

Da:

https://www.nytimes.com/2023/05/30/health/heart-attack-polygenic-risk-score.html?campaign_id=34&emc=edit_sc_20230530&instance_id=93753&nl=science-times&regi_id=143180916&segment_id=134238&te=1&user_id=9d0a76e7035b24bea8e79ea6d0f01139