L'enzima ENPP1 emerge come un interruttore on/off cruciale nella metastasi del cancro al seno / ENPP1 Enzyme Emerges as a Crucial On/Off Switch in Breast Cancer Metastasis

L'enzima ENPP1 emerge come un interruttore on/off cruciale nella metastasi del cancro al seno / ENPP1 Enzyme Emerges as a Crucial On/Off Switch in Breast Cancer Metastasis

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori dell'Università di Stanford hanno identificato una proteina, nota come ENPP1, che può agire come un interruttore on/off che controlla la capacità delle cellule del cancro al seno di metastatizzare e resistere all'immunoterapia.

Nonostante i passi avanti compiuti nelle immunoterapie contro il cancro, rimane un ostacolo significativo: oltre l’ 80% dei tumori al seno avanzati resiste a questi trattamenti promettenti. Inoltre, i pazienti abbastanza fortunati da ottenere una risposta spesso sviluppano metastasi, portando a lungo termine al fallimento della terapia.

In un rapporto pubblicato negli Atti della National Academy of Sciences, i ricercatori hanno dimostrato che l'enzima ENPP1, presente sia nelle cellule tumorali che nel tessuto sano che circonda i tumori, agisce come un interruttore regolatore, influenzando la risposta del cancro al seno all'immunoterapia.

Livelli elevati dell’enzima sono stati collegati a risultati peggiori dell’immunoterapia, rivelando la proteina come bersaglio terapeutico ed indicatore del successo dell’immunoterapia. Lingyin Li, autore principale e professore associato di biochimica presso l’Università di Stanford, ha dichiarato ottimisticamente: “Il nostro studio dovrebbe offrire speranza a tutti”.

I ricercatori hanno spiegato che le immunoterapie come l’anticorpo monoclonale pembrolizumab, noto commercialmente come Keytruda, funzionano bloccando un’interazione di attenuazione immunitaria tra le cellule tumorali e le cellule immunitarie adattive note come cellule T. Tuttavia, affinché la terapia sia efficace, il tumore deve innanzitutto essere infiltrato dalle cellule T, noto anche come tumore “caldo”. I tumori privi di questa infiltrazione, detti al contrario tumori “freddi”, non sono in grado di rispondere all’immunoterapia.

Una molecola rilasciata dalle cellule tumorali, chiamata cGAMP, può attivare l’infiltrazione delle cellule T, rendendo il tumore caldo. Tuttavia, l’autore principale Li aveva scoperto in precedenza  che prima che possa causare questa risposta, la molecola viene spesso degradata dall’enzima ENPP1, bloccando l’infiltrazione immunitaria e lasciando il cancro inalterato dalle immunoterapie. Ciò ha spinto Li a scoprire il significato clinico di EPPN1.

Collaborando con l’Università di San Francisco, Li ha approfondito i dati dello studio I-SPY 2, uno studio innovativo sul cancro al seno. Analizzando i livelli di ENPP1 al momento della diagnosi, il gruppo ha trovato una correlazione. I pazienti con livelli elevati di ENPP1 hanno mostrato una bassa risposta a pembrolizumab e hanno dovuto affrontare un rischio elevato di metastasi. Al contrario, quelli con bassi livelli di ENPP1 hanno mostrato un’elevata risposta all’immunoterapia e non hanno avuto metastasi. Secondo i ricercatori, l’ENPP1 è emerso come un indicatore predittivo, predicendo sia la risposta all’immunoterapia sia la probabilità di ricaduta.

Per comprendere ulteriormente il significato clinico delle azioni di ENPP1, il gruppo ha condotto una serie di studi sui topi, rivelando che quando ENPP1 veniva completamente rimosso o veniva eliminata solo la sua capacità di masticare cGAMP, il risultato rimaneva coerente: ridotta crescita del tumore e diminuzione delle metastasi. Il meccanismo in gioco prevedeva la soppressione di un percorso avviato da cGAMP, rivelando un interruttore on/off controllato da ENPP1.

“In sostanza, l’ENPP1 si comporta come una grande diga in cima alla cascata”, ha spiegato Li.

I ricercatori ritengono che l’identificazione di ENPP1 come attore fondamentale nelle metastasi del cancro al seno apra nuove strade per i medici. I livelli di ENPP1 possono fungere da prezioso strumento per determinare trattamenti appropriati ed i farmaci mirati a ENPP1 potrebbero potenzialmente migliorare l’efficacia delle terapie esistenti. È importante sottolineare che diversi inibitori di ENPP1 sono già in fase di sviluppo clinico, aprendo la strada alla traduzione di questi risultati della ricerca in applicazioni cliniche tangibili.

Sebbene il focus di questo studio fosse sul cancro al seno, Li ritiene che ENPP1 possa svolgere un ruolo fondamentale in altri tumori “a freddo”, come quelli riscontrati nel cancro del polmone, nel glioblastoma e nel cancro del pancreas. La speranza è che questa ricerca innovativa possa ispirare ulteriori indagini sul ruolo dell’ENPP1 in vari tipi di cancro, portandoci un passo avanti verso la scoperta dei segreti delle metastasi e il miglioramento dei risultati per i pazienti affetti da cancro in tutto il mondo.

ENGLISH

Researchers at Stanford University have identified a protein, known as ENPP1 that can act as an on/off switch controlling breast cancer cell’s ability to metastasize and resist immunotherapy.

Despite the strides made in cancer immunotherapies, a significant hurdle remains: more than 80 percent of advanced breast cancers resist these promising treatments. Additionally, those patients lucky enough to experience a response often develop metastases, leading to therapy failure in the long run.

Reporting in the Proceedings of the National Academy of Sciences, investigators showed that the ENPP1 enzyme, present in both cancer cells and the healthy tissue surrounding tumors, acts as a regulatory switch, influencing breast cancer’s response to immunotherapy.

High levels of the enzyme were linked to worse immunotherapy outcomes, revealing the protein as a therapeutic target as well as an indicator of immunotherapy success. Lead author and associate professor of biochemistry at Stanford University Lingyin Li optimistically stated: “Our study should offer hope for everyone.”

The researchers explained that immunotherapies such as the monoclonal antibody pembrolizumab, commercially known as Keytruda, work by blocking an immune-dampening interaction between cancer cells and adaptive immune cells known as T cells. However, in order for the therapy to be effective, the tumor must be infiltrated by T cells in the first place—also known as a “hot” tumor. Tumors missing this infiltration, conversely called “cold” tumors are unable to respond to immunotherapy.

A molecule released by cancer cells, called cGAMP can activate T cell infiltration, making the tumor hot. However, lead author Li previously discovered that before it can cause this response, the molecule often becomes degraded by the ENPP1 enzyme, stopping immune infiltration and leaving the cancer unaffected by immunotherapies. This prompted Li to uncover the clinical significance of EPPN1.

Collaborating with the University of San Francisco, Li delved into data from the I-SPY 2 Trial, a groundbreaking breast cancer trial. Analyzing ENPP1 levels at the time of diagnosis, the team found a correlation. Patients with high ENPP1 levels displayed a low response to pembrolizumab and faced an elevated risk of metastases. Conversely, those with low ENPP1 levels exhibited a high response to immunotherapy and experienced no metastases. According to the researchers, ENPP1 emerged as a predictive indicator, foretelling both the response to immunotherapy and the likelihood of relapse.

To further understand the clinical significance of ENPP1’s actions, the team  conducted a series of mouse studies, revealing that when ENPP1 was entirely removed or only its cGAMP-chewing ability was eliminated, the outcome remained consistent—reduced tumor growth and decreased metastases. The mechanism at play involved the suppression of a pathway initiated by cGAMP, revealing an on/off switch controlled by ENPP1.

“In essence, ENPP1 acts like a big dam at the top of the waterfall,” explained Li.

The researchers believe that the identification of ENPP1 as a critical player in breast cancer metastasis opens new avenues for clinicians. ENPP1 levels can serve as a valuable tool for determining appropriate treatments, and drugs targeting ENPP1 could potentially enhance the effectiveness of existing therapies. Importantly, several ENPP1 inhibitors are already in clinical development, paving the way for translating these research findings into tangible clinical applications.

While the focus of this study was on breast cancer, Li believes that ENPP1 may play a pivotal role in other “cold” tumors, such as those found in lung cancer, glioblastoma, and pancreatic cancer. The hope is that this groundbreaking research will inspire further investigations into ENPP1’s role across various cancer types, bringing us one step closer to unlocking the secrets of metastasis and improving outcomes for cancer patients worldwide.

Da:

https://www.insideprecisionmedicine.com/topics/translational-research/enpp1-enzyme-emerges-as-a-crucial-on-off-switch-in-breast-cancer-metastasis/?MailingID=%DEPLOYMENTID%&utm_medium=newsletter&utm_source=Inside+Precision+Medicine+Today&utm_content=01&utm_campaign=Inside+Precision+Medicine+Today_20231221