I ricercatori decifrano i nuovi meccanismi molecolari che guidano il danno e la rigenerazione dei tessuti / Researchers Decipher New Molecular Mechanisms Driving Tissue Injury and Regeneration

I ricercatori decifrano i nuovi meccanismi molecolari che guidano il danno e la rigenerazione dei tessuti / Researchers Decipher New Molecular Mechanisms Driving Tissue Injury and Regeneration

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Lo studio si concentra sul fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α) e sui suoi recettori TNFR.

Lo studio, evidenziato nella  sezione News & Views  della rivista, è guidato dal professor Florenci Serras, della Facoltà di Biologia e dell'Istituto di Biomedicina dell'Università di Barcellona (IBUB).

Il lavoro coinvolge anche esperti del Biodiversity Research Institute (IRBIO) dell'UB, del Centre for Genomic Regulation (CRG) e dell'August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS).

I risultati indicano che il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), una proteina che modula l'attività cellulare, ha due recettori TNFR che possono mostrare funzioni completamente opposte in risposta al danno tissutale biologico: in particolare, un recettore migliora la sopravvivenza e la rigenerazione cellulare, mentre l'altro può promuovere la morte cellulare.

Lo studio, condotto utilizzando il  modello di studio Drosophila  melanogaster, potrebbe contribuire alla progettazione di molecole agoniste ed antagoniste del recettore TNFR che stimolino la rigenerazione dei tessuti epiteliali nei pazienti con gravi ustioni, affetti da malattie infiammatorie intestinali e da alcuni tumori.

La comunicazione tra cellule è un processo decisivo nello sviluppo e nella fisiologia degli organismi. Uno dei percorsi della comunicazione cellulare è la secrezione di molecole, ad esempio il fattore di necrosi tumorale (TNF-α), che hanno funzioni specifiche nelle cellule biologiche, nei tessuti e negli organi.

“In particolare, il fattore di necrosi tumorale secreto può riconoscere e legarsi al suo recettore TNFR, che si trova sulla membrana delle cellule vicine. Come risultato del legame, il recettore TNFR viene attivato e regola processi diversi come la proliferazione cellulare, la morte cellulare e l'immunità adattativa”, spiega Florenci Serras, membro del Dipartimento di genetica, microbiologia e statistica dell'UB.

Nel genoma dei mammiferi ci sono diciannove molecole di TNF e ventinove recettori TNFR, il che rivela la grande complessità del loro studio nel caso della specie umana. Tuttavia, alcuni organismi come la  mosca D. melanogaster  hanno solo un fattore di necrosi tumorale (chiamato Eiger, Egr) e solo due TNFR, che sono i recettori Grindelwald (Grnd) e Wengen (Wgn).

“Grazie a questa semplicità ed all’aggiunta dei molteplici strumenti genetici della  Drosophila, siamo stati in grado di utilizzare questo organismo modello per studiare la regolazione e la funzione del TNF-α/TNFR”, afferma il ricercatore.

Recettori con funzioni opposte

Sebbene i recettori TNF-α e TNFR siano collegati a malattie acute e croniche, “non è ancora ben compreso il modo in cui questi componenti regolano processi cellulari opposti come la morte o la sopravvivenza cellulare, e persino la proliferazione cellulare”, sottolinea Serras.

Questo studio, che sarà incluso nella tesi di dottorato che sarà discussa dal dottorando José Esteban-Collado, fornisce prove che supportano le diverse e opposte funzioni di TNFR Grnd e Wgn. "Da un lato, il recettore Grnd promuove la morte cellulare (apoptosi) per eliminare le cellule danneggiate attraverso un percorso di segnalazione TRAF2-dTAK1-JNK in modo dipendente da TNF-α Egr", afferma Serras. "Al contrario, il recettore Wgn promuove la sopravvivenza e la rigenerazione cellulare per mantenere i tessuti sani ed in buone condizioni, attraverso il percorso di segnalazione TRAF1-Ask1-p38 e senza la necessità di TNF-α Egr", aggiunge.

“Cioè, il primo recettore ha bisogno del ligando per legarsi al recettore, mentre il secondo può essere attivato senza interagire con il ligando. Pertanto, ogni TNFR promuove la sua segnalazione per raggiungere diverse funzioni”, spiega Florenci Serras. “Quindi, i meccanismi di comunicazione dei TNFR devono generare un equilibrio tra le attività dei diversi TNFR, i segnali molecolari che mettono in moto e la loro dipendenza — o meno — dal ligando (TNF-α)”, sottolinea.

Le cellule danneggiate emettono segnali molecolari nelle cellule sane

Quando una cellula sta morendo od è danneggiata, comunica con le cellule sane per sostituire la cellula non funzionale con una nuova ed avviare la rigenerazione del tessuto interessato. La ricerca descrive come le cellule morenti rilasciano specie reattive dell'ossigeno (ROS), che le cellule funzionali nel loro ambiente raccolgono per guidare il processo di rigenerazione del tessuto interessato.

“In una situazione patologica o di danno tissutale, entrambi i recettori mostrano risposte diverse. Innanzitutto, il tessuto interessato produce TNF-α Egr, che si lega a Grnd sulla membrana. Questo viene internalizzato e promuove il suicidio tramite morte cellulare (apoptosi). Allo stesso tempo, queste cellule producono ROS, che si diffondono e raggiungono le cellule sane come segnale di allarme che indica il deterioramento dei tessuti”, spiega Serras. “Il segnale ROS attiva Wgn nelle cellule sane direttamente, senza la necessità di Egr, e di conseguenza innesca il percorso di segnalazione che promuove la sopravvivenza, la protezione e la rigenerazione dei tessuti”, nota Serras.

I risultati del nuovo studio supportano il modello secondo cui le ROS provenienti dai tessuti danneggiati possono attivare la segnalazione dipendente da Wgn nelle cellule sane circostanti, favorendone la rigenerazione.

Utilizzando un elegante sistema binario che consente la manipolazione di un gene in domini tessuto-specifici, gli autori hanno anche determinato un ruolo essenziale per TNFR Wgn — ma non Grnd — nell'attivazione della chinasi p38. "Nelle cellule sane, questa p38 sarà responsabile dell'avvio dell'intero macchinario genetico per la riparazione dei tessuti", conclude Florenci Serras.

ENGLISH

The study focuses on tumour necrosis factor-α (TNF-α) and its receptors TNFR.

The study, highlighted in the News & Views section of the journal, is led by Professor Florenci Serras, from the Faculty of Biology and the Institute of Biomedicine of the University of Barcelona (IBUB). The work also involves experts from the UB’s Biodiversity Research Institute (IRBIO), the Centre for Genomic Regulation (CRG) and the August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS).

The findings indicate that tumour necrosis factor-α (TNF-α) — a cellular activity modulating protein — has two TNFR receptors that can display completely opposite functions in response to biological tissue injury: specifically, one receptor enhances cell survival and regeneration, while the other can promote cell death.

The study, carried out using the Drosophila melanogaster study model, could contribute to the design of TNFR receptor agonist and antagonist molecules that stimulate the regeneration of epithelial tissues in patients with severe burns, or affected by inflammatory bowel diseases and some cancers.

Communication between cells is a decisive process in the development and physiology of organisms. One of the pathways of cell communication is the secretion of molecules — e.g. tumour necrosis factor (TNF-α) — that have specific functions in biological cells, tissues and organs.

“In particular, the secreted tumour necrosis factor can recognize and bind to its receptor TNFR, which is located on the membrane of neighbouring cells. As a result of the binding, the TNFR receptor is activated and regulates processes as diverse as cell proliferation, cell death and adaptive immunity”, explains Florenci Serras, a member of the UB’s Department of Genetics, Microbiology and Statistics.

In the mammalian genome, there are nineteen TNF molecules and twenty-nine TNFR receptors, which reveals the great complexity of their study in the case of the human species. However, some organisms such as the D. melanogaster fly have only one tumour necrosis factor (called Eiger, Egr) and only two TNFRs, which are the Grindelwald (Grnd) and Wengen (Wgn) receptors.

“Thanks to this simplicity, and adding the multiple genetic tools of Drosophila, we have been able to use this model organism to study the regulation and function of TNF-α/TNFR”, says the researcher.

Receptors with opposing functions

Although TNF-α and TNFR receptors are linked to acute and chronic diseases, “it is still not well understood how these components regulate such opposing cellular processes as cell death or cell survival, and even cell proliferation”, Serras stresses.

This study, which will be included in the doctoral thesis to be defended by PhD student José Esteban-Collado, provides evidence that supports the different and opposing functions of TNFR Grnd and Wgn. “On the one hand, the Grnd receptor promotes cell death (apoptosis) to eliminate damaged cells through a TRAF2-dTAK1-JNK signalling pathway in a TNF-α Egr-dependent manner”, says Serras. “In contrast, the Wgn receptor promotes cell survival and regeneration to keep tissues healthy and in good condition, via the TRAF1-Ask1-p38 signalling pathway and without the need for TNF-α Egr”, he adds.

“That is, the first receptor needs the ligand to bind to the receptor, while the second can be activated without interacting with the ligand. Therefore, each TNFR promotes its signalling to achieve different functions”, explains Florenci Serras. “Thus, the communication mechanisms of TNFRs must generate a balance between the activities of the different TNFRs, the molecular signals they set in motion and their dependence — or not — on the ligand (TNF-α)”, he points out.

Damaged cells give off molecular signals in healthy cells

When a cell is dying or damaged, it communicates with healthy cells to replace the non-functional cell with a new one and initiate regeneration of the affected tissue. The research describes how dying cells release reactive oxygen species (ROS), which functional cells in their environment pick up to drive the regeneration process of the affected tissue.

“In a pathological situation or tissue damage, both receptors show different responses. First, the affected tissue produces TNF-α Egr, which binds to Grnd on the membrane. This is internalized and promotes suicide by cell death (apoptosis). At the same time, these cells produce ROS, which spread and reach healthy cells as an alarm signal indicating tissue deterioration”, explains Serras. “The ROS signal activates Wgn in healthy cells directly, without the need for Egr, and consequently triggers the signalling pathway that promotes tissue survival, protection and regeneration”, notes Serras.

The results of the new study support the model in which ROS from damaged tissue can activate Wgn-dependent signalling in healthy surrounding cells to promote their regeneration.

Using an elegant binary system that allows manipulation of a gene in tissue-specific domains, the authors have also determined an essential role for TNFR Wgn — but not Grnd — in the activation of p38 kinase. “In healthy cells, this p38 will be responsible for setting in motion the entire genetic machinery for tissue repair”, concludes Florenci Serras.

Da:

https://www.technologynetworks.com/proteomics/news/researchers-decipher-new-molecular-mechanisms-driving-tissue-injury-and-regeneration-389207