Gli inibitori dei checkpoint possono essere migliorati dalla riprogrammazione metabolica delle cellule T / Checkpoint Inhibitors May Be Improved by Metabolic Reprogramming of T Cells
Gli inibitori dei checkpoint possono essere migliorati dalla riprogrammazione metabolica delle cellule T / Checkpoint Inhibitors May Be Improved by Metabolic Reprogramming of T Cells
I ricercatori hanno scoperto che l'attivazione del pathway del pentoso fosfato rende le cellule T CD8+ antitumorali più propense a rimanere in uno stato immaturo, simile a uno stelo, "precursore". La combinazione di questa riprogrammazione metabolica delle cellule T con un trattamento standard con inibitori del checkpoint immunitario anticancro porta a miglioramenti nel controllo del tumore nei modelli animali e negli organoidi tumorali cresciuti da campioni di tumore umano. I risultati suggeriscono una potenziale strategia per aumentare la potenza delle immunoterapie anticancro.
Questo lavoro è pubblicato su Nature Immunology nell'articolo " La carenza del regolatore metabolico PKM2 attiva il percorso del pentoso fosfato e genera cellule T progenitrici CD8+ TCF1+ per migliorare l'immunoterapia " .
"La nostra speranza è di poter utilizzare questa nuova strategia di riprogrammazione metabolica per aumentare significativamente i tassi di risposta dei pazienti alle terapie con inibitori dei checkpoint immunitari", ha affermato Vivek Mittal, PhD, professore di ricerca di chirurgia cardiotoracica presso la Weill Cornell Medicine.
Le cellule T attive alla fine esprimono proteine di checkpoint immunosoppressive come PD-1. Nell'ultimo decennio, le immunoterapie che potenziano le risposte immunitarie antitumorali bloccando l'attività di queste proteine di checkpoint hanno avuto successo nei pazienti con tumori avanzati. Tuttavia, nonostante la loro promessa, le terapie con inibitori di checkpoint tendono a funzionare bene solo per una minoranza di pazienti. Ciò ha spinto i biologi del cancro a cercare modi per potenziare le loro prestazioni.
Qui, i ricercatori hanno iniziato esaminando l'attività genica nelle cellule T che combattono il cancro all'interno dei tumori, compresi i tumori sottoposti a farmaci bloccanti PD-1. Hanno trovato una connessione tra una maggiore attività genica metabolica delle cellule T ed una minore efficacia delle cellule T nel combattere i tumori.
I ricercatori hanno quindi bloccato sistematicamente l'attività dei singoli geni metabolici e hanno scoperto che il blocco del gene per l'enzima metabolico PKM2 ha aumentato la popolazione di un tipo precursore di cellule T, che può fungere da fonte a lungo termine di cellule T citotossiche CD8+. Questo enzima era stato anche identificato in studi precedenti come più probabile a produrre risposte antitumorali efficaci nel contesto del trattamento anti-PD1.
"Colpire la glicolisi attraverso l'eliminazione della piruvato chinasi muscolare 2 (PKM2)", hanno scritto gli autori, "si traduce in un'attività elevata della via del pentoso fosfato (PPP), portando all'arricchimento di un fenotipo simile all'esaurimento dei progenitori TCF1 ed ad una maggiore reattività al blocco PD-1 in vivo".
I ricercatori hanno dimostrato che la presenza aumentata di queste cellule T precursori ha migliorato i risultati nei modelli animali di cancro al polmone e melanoma trattati con anti-PD-1 ed in un modello organoide di cancro al polmone di origine umana. "Avere più di questi precursori consente una fornitura più sostenuta di cellule T CD8+ citotossiche attive per attaccare i tumori", ha affermato Mittal.
Il blocco di PKM2 esercita questo effetto sulle cellule T principalmente potenziando il percorso del pentoso fosfato. "Abbiamo scoperto che potevamo riprodurre questa riprogrammazione delle cellule T semplicemente attivando il percorso del pentoso fosfato", ha affermato Geoffrey Markowitz, PhD, ricercatore associato post-dottorato presso il laboratorio Mittal.
Più specificatamente, hanno scritto: "L'agonismo delle piccole molecole del PPP senza compromissione glicolitica acuta ha spostato le
cellule T CD8 + verso una popolazione elevata di TCF1, ha generato un panorama trascrizionale unico e il trasferimento adottivo delle cellule T CD8 + trattate con agonisti ha migliorato il controllo del tumore nei topi in combinazione con il blocco PD-1 e ha promosso l'uccisione del tumore negli organoidi tumorali derivati dai pazienti".
Le scoperte dei ricercatori indicano la possibilità di trattamenti futuri che altererebbero le cellule T in questo modo per renderle più efficaci nella lotta contro i tumori nel contesto della terapia con inibitori dei checkpoint. Il gruppo sta attualmente discutendo con il Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute un progetto per sviluppare agenti che possano indurre la riprogrammazione delle cellule T da utilizzare in futuri studi clinici.
Markowitz ha osservato che la strategia potrebbe funzionare ancora meglio per le terapie antitumorali a trasferimento cellulare come le terapie cellulari CAR-T, che comportano la modifica delle cellule T del paziente in un ambiente di laboratorio seguita dalla reinfusione delle cellule nel paziente. "Con l'approccio del trasferimento cellulare, potremmo manipolare le cellule T direttamente nella capsula di laboratorio, riducendo così al minimo il rischio di effetti fuori bersaglio su altre popolazioni cellulari", ha affermato.
ENGLISH
Researchers have discovered that activating the pentose phosphate pathway makes antitumor CD8+ T cells more likely to stay in an immature, stem-like, “precursor” state. Combining this metabolic reprogramming of T cells with a standard anticancer immune checkpoint inhibitor treatment leads to improvements in tumor control in animal models and in tumor organoids grown from human tumor samples. The findings suggest a potential strategy for enhancing the potency of anticancer immunotherapies.
This work is published in Nature Immunology in the paper, “Deficiency of metabolic regulator PKM2 activates the pentose phosphate pathway and generates TCF1+ progenitor CD8+ T cells to improve immunotherapy.”
“Our hope is that we can use this new metabolic reprogramming strategy to significantly boost patients’ response rates to immune checkpoint inhibitor therapies,” said Vivek Mittal, PhD, research professor of cardiothoracic surgery at Weill Cornell Medicine.
Active T cells eventually express immune-suppressing checkpoint proteins such as PD-1. Within the past decade, immunotherapies that boost anticancer immune responses by blocking the activity of these checkpoint proteins have had success in patients with advanced cancers. However, despite their promise, checkpoint inhibitor therapies tend to work well for only a minority of patients. That has spurred cancer biologists to look for ways of boosting their performance.
Here, researchers began by examining gene activity in cancer-fighting T cells within tumors, including tumors subjected to PD-1-blocking drugs. They found a connection between higher T-cell metabolic gene activity and lower T-cell effectiveness at fighting tumors.
The researchers then systematically blocked the activity of individual metabolic genes and discovered that blocking the gene for the metabolic enzyme PKM2 boosted the population of a precursor type of T cell, which can serve as a long-term source of cytotoxic CD8+ T cells. This enzyme had also been identified in prior studies as more likely to produce effective antitumor responses in the context of anti-PD1 treatment.
“Targeting glycolysis through deletion of pyruvate kinase muscle 2 (PKM2),” the authors wrote, “results in elevated pentose phosphate pathway (PPP) activity, leading to enrichment of a TCF1high progenitor-exhausted-like phenotype and increased responsiveness to PD-1 blockade in vivo.”
The researchers showed that the enhanced presence of these precursor T cells improved results in animal models of anti-PD-1-treated lung cancer and melanoma, and in a human-derived organoid model of lung cancer. “Having more of these precursors enables a more sustained supply of active cytotoxic CD8+ T cells for attacking tumors,” said Mittal.
Blocking PKM2 exerts this effect on T cells mainly by boosting the pentose phosphate pathway. “We found that we could reproduce this reprogramming of T cells just by activating the pentose phosphate pathway,” said Geoffrey Markowitz, PhD, a postdoctoral research associate in the Mittal laboratory.
More specifically, they wrote, “Small molecule agonism of the PPP without acute glycolytic
impairment skewed CD8+ T cells toward a TCF1 high population, generated a unique transcriptional landscape and adoptive transfer of agonist-treated
CD8+ T cells enhanced tumor control in mice in combination with PD-1 blockade and promoted tumor killing in patient-derived tumor organoids.”
The researchers’ findings point to the possibility of future treatments that would alter T cells in this way to make them more effective tumor fighters in the context of checkpoint inhibitor therapy. The group is currently discussing with the Sanders Tri-Institutional Therapeutics Discovery Institute a project to develop agents that can induce T-cell-reprogramming for use in future clinical trials.
Markowitz noted that the strategy might work even better for cell-transfer anticancer therapies such as CAR-T cell therapies, which involve the modification of the patient’s T cells in a laboratory setting followed by the cells’ re-infusion into the patient. “With the cell transfer approach, we could manipulate the T cells directly in the lab dish, thereby minimizing the risk of off-target effects on other cell populations,” he said.
Da:
https://www.genengnews.com/topics/cancer/checkpoint-inhibitors-may-be-improved-by-metabolic-reprogramming-of-t-cells/
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