La terapia sperimentale contro il cancro potrebbe anche aiutare a combattere la tubercolosi / Experimental Cancer Treatment May Also Help Tackle Tuberculosis

 La terapia sperimentale contro il cancro potrebbe anche aiutare a combattere la tubercolosi / Experimental Cancer Treatment May Also Help Tackle Tuberculosis

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

I ricercatori hanno scoperto che un complesso proteico che aiuta a combattere le cellule tumorali rallenta anche la crescita della tubercolosi.

I ricercatori hanno scoperto che un complesso proteico che aiuta a combattere le cellule tumorali rallenta anche la crescita della tubercolosi: una scoperta che potrebbe significare trattamenti migliori per entrambe le malattie.

Il complesso proteico, che rallenta la crescita del batterio della tubercolosi (Mtb) nelle cellule immunitarie infette e consente loro di sopravvivere all'infezione, rappresenta un modo recentemente scoperto con cui le cellule umane si difendono dalle infezioni batteriche.

Il complesso proteico GID/CTLH era noto per controllare la degradazione del glucosio nel lievito. I ricercatori avevano precedentemente preso di mira questo complesso per far morire di fame le cellule tumorali umane, notoriamente affamate di glucosio. Questa è la prima volta che il complesso GID è stato implicato in un'infezione.

"Il complesso GID è già al centro della scoperta di farmaci contro il cancro, quindi se le persone sono alla ricerca di farmaci per inibire questo complesso, ciò potrebbe significare nuove opportunità per il trattamento della tubercolosi", ha affermato  David Russell, professore William Kaplan di biologia delle infezioni presso il dipartimento di microbiologia e immunologia del College of Veterinary Medicine (CVM) ed autore principale dell'articolo.

La ricerca, pubblicata il 29 ottobre su  Nature Communications, è stata condotta insieme  al dott. Craig Altier, professore di medicina della popolazione e scienze diagnostiche (CVM), e Christopher Sassetti, professore di microbiologia presso la Chan Medical School dell'Università del Massachusetts.

Il gruppo ha scoperto il ruolo del complesso proteico nella difesa antimicrobica attraverso uno screening che Nelson Simwela, un ricercatore post-dottorato nel laboratorio Russell, ha eseguito per trovare nuovi target biologici che consentano alle cellule infette da Mtb di resistere all'infezione. Per eseguire tale screening, hanno utilizzato la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 per inattivare i geni in modo casuale nei macrofagi primari, un tipo di cellula immunitaria. Il gruppo ha generato sufficienti knockout per fornire un'ampia copertura del genoma completo del topo.

Hanno quindi infettato questa popolazione di macrofagi con Mtb e hanno atteso di vedere quali macrofagi morivano e quali sopravvivevano. "Abbiamo atteso che il 50% dei macrofagi fosse morto a causa dell'infezione", ha detto Russell. "Abbiamo preso l'altro 50% vivo e lo abbiamo analizzato come output del nostro screening. La speranza era di trovare quelle cellule che sopravvivono attraverso il controllo della crescita batterica".

Hanno trovato 259 geni knockout che promuovono la sopravvivenza cellulare. Questo elenco include geni precedentemente noti per aiutare le cellule a resistere alle infezioni e geni che non erano mai stati associati a questa funzione. Tra questi ci sono cinque subunità proteiche codificate che formano il complesso GID. "Con questa sovrapposizione, eravamo sicuri di aver trovato un percorso rilevante per il nostro fenotipo di interesse", ha affermato Russell.

Per verificare se i loro risultati fossero applicabili ad altre infezioni batteriche nelle cellule, il gruppo ha testato la loro scoperta su cellule infette da salmonella. Le cellule prive di un complesso GID funzionale erano anche più efficaci nel controllare la crescita della salmonella e avevano un tasso di sopravvivenza più elevato, il che indica che la loro scoperta non era limitata a Mtb.

Parallelamente allo screening genetico, Russell ed il suo gruppo stanno anche esaminando le sostanze chimiche che potrebbero imitare gli effetti del knockout GID. "Lo screening genetico fornisce informazioni scientifiche, ma lo screening chimico fornisce composti di partenza per lo sviluppo di farmaci", ha affermato Russell. "Abbiamo composti che producono uno spostamento metabolico paragonabile al knockout e potrebbero aiutarci a sviluppare nuovi farmaci anti-TB".

Il laboratorio Russell è interessato a sostanze chimiche che riprogrammano i macrofagi per renderli più resistenti alle infezioni, in particolare composti che aiutano i farmaci esistenti a funzionare meglio od a continuare a funzionare. "Questo è particolarmente importante per la tubercolosi perché questi batteri diventano facilmente meno sensibili ai farmaci", ha affermato.

Attualmente, altri ricercatori stanno cercando sostanze chimiche che influenzino specificamente il complesso GID per la terapia del cancro e Russell spera di sfruttare le nuove scoperte per la terapia della tubercolosi. "Stiamo monitorando molto attentamente la letteratura sul complesso GID", ha affermato Russell. "Se vengono identificati nuovi composti, vogliamo inserirli immediatamente nella nostra piattaforma di scoperta di farmaci per la tubercolosi".

ENGLISH

Researchers have discovered that a protein complex that helps fight cancer cells also slows the growth of tuberculosis.

Researchers have discovered that a protein complex that helps fight cancer cells also slows the growth of tuberculosis – a finding that could mean better treatments for both diseases.

The protein complex, which slows down the growth of tuberculosis (Mtb) bacteria in infected immune cells and enables them to survive infection, represents a newly discovered way human cells defend against bacterial infections.

The protein complex, GID/CTLH, was known to control the degradation of glucose in yeast. Researchers had previously targeted this complex to starve human cancer cells, which are notoriously glucose-hungry. This is the first time the GID complex has been implicated in any infection.

“The GID complex is already a focus of drug discovery in cancer, so if people are out there looking for drugs to inhibit this complex, this could mean new opportunities for treatment of TB,” said David Russell, the William Kaplan Professor of Infection Biology in the Department of Microbiology and Immunology in the College of Veterinary Medicine (CVM), and lead author of the paper.

The research, published Oct. 29 in Nature Communications, was conducted with Dr. Craig Altier, professor of population medicine and diagnostic sciences (CVM), and Christopher Sassetti, professor of microbiology at the University of Massachussets’ Chan Medical School.

The team discovered the protein complex’s role in antimicrobial defense through a screening that Nelson Simwela, a post-doctoral researcher in the Russell lab, did to find new biological targets that allow Mtb-infected cells to resist infection. To perform that screening, they used the CRISPR/Cas9 gene-editing technology to inactivate genes at random in primary macrophages, a type of immune cell. The team generated sufficient knockouts to provide extensive coverage of the full mouse genome.

They then infected this macrophage population with Mtb and waited to see which macrophages died and which survived. “We waited until 50% of the macrophages had died from the infection,” Russell said. “We took the other living 50% and analyzed them as the output of our screen. The hope was to find those cells that survive through controlling bacterial growth.”

They found 259 knockout genes that promote cell survival. This list includes genes previously known to help cells resist infections, and genes that had never been associated with this function. Among these are five encoded protein subunits that form the GID complex. “With this overlap, we were confident we had hit a pathway relevant to our phenotype of interest,” Russell said.

To see if their results applied to other bacterial infections in cells, the team tested their discovery on cells infected by salmonella. Cells lacking a functional GID complex were also better at controlling salmonella growth and had a higher survival rate, indicating that their discovery was not limited to Mtb.

In parallel with the genetic screening, Russell and his team are also screening for chemicals that could mimic the effects of the GID-knockout. “Genetic screening provides scientific information but chemical screening provides starting compounds for drug development,” Russell said. “We have compounds that produce a comparable metabolic shift to the knockout and may help us develop new anti-TB drugs.”

The Russell lab is interested chemicals that reprogram macrophages to be more resistant to infection, particularly compounds that help existing drugs works better or keep working. “This is particularly important for tuberculosis because these bacteria readily become less sensitive to drugs,” he said.

Currently, other researchers are seeking chemicals that specifically affect the GID complex for cancer therapy, and Russell hopes to leverage the new findings for tuberculosis therapeutics. “We are monitoring the GID complex literature very closely,” Russell said. “If new compounds are identified, we want to plug them immediately in our tuberculosis drug discovery platform.”

Da:

https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/news/experimental-cancer-treatment-may-also-help-tackle-tuberculosis-392673