Diabete correlato all'immunoterapia collegato a una nuova cellula immunitaria presa di mira dagli inibitori JAK nel modello murino / Immunotherapy-Related Diabetes Linked to New Immune Cell Targeted by JAK Inhibitors in Mouse Model

Diabete correlato all'immunoterapia collegato a una nuova cellula immunitaria presa di mira dagli inibitori JAK nel modello murino / Immunotherapy-Related Diabetes Linked to New Immune Cell Targeted by JAK Inhibitors in Mouse Model

Segnalato dal Dott. Giuseppe Cotellessa / Reported by Dr. Giuseppe Cotellessa

Un gruppo di ricercatori dell'UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center ha identificato una potenziale nuova strategia per prevenire e potenzialmente invertire il diabete mellito di tipo I (ICI-T1DM) indotto dagli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI), utilizzando una classe esistente di farmaci utilizzati per trattare le malattie autoimmuni.

Lo studio preclinico, guidato da Melissa Lechner, PhD, professore associato di medicina presso la divisione di endocrinologia, diabete e metabolismo presso la David Geffen School of Medicine dell'UCLA, ha identificato un nuovo gruppo di cellule immunitarie coinvolte nello sviluppo del diabete mellito di tipo 1 (ICI-T1DM), un effetto collaterale raro ma potenzialmente letale dell'immunoterapia contro il cancro. I ricercatori hanno poi dimostrato che gli inibitori JAK (JAKi), già approvati dalla FDA per patologie come la psoriasi e l'artrite, possono bloccare l'attacco autoimmune alle cellule pancreatiche produttrici di insulina ed, in alcuni casi, persino invertire il danno nei modelli preclinici.

I risultati indicano un nuovo modo per proteggere i pazienti da questa grave complicanza endocrina dell'immunoterapia oncologica, che attualmente non dispone di un metodo efficace per prevenirne od invertirne gli effetti, senza compromettere l'efficacia del trattamento. "Questa è una delle prime volte in cui abbiamo trovato un modo per intervenire in modo significativo su queste tossicità", ha affermato Lechner. "Poiché un numero sempre maggiore di pazienti riceve l'immunoterapia per tumori in fase iniziale e potenzialmente curabili, prevenire il danno autoimmune a lungo termine sta diventando un elemento fondamentale dell'assistenza ai sopravvissuti. Questo studio ci avvicina alla protezione dei pazienti senza compromettere i benefici salvavita del loro trattamento".

Lechner è l'autore principale dell'articolo del team pubblicato su JCI Insight , intitolato " Le cellule T follicolari helper polifunzionali guidano il diabete da inibitore dei checkpoint e sono prese di mira dalla terapia con inibitori JAK ", in cui gli scienziati hanno concluso: "In questo studio, forniamo la prova di una robusta protezione dell'ICI-T1DM con ruxolitinib, un inibitore JAK1/2 approvato dalla FDA e clinicamente disponibile".

Gli inibitori dei checkpoint immunitari come pembrolizumab e nivolumab hanno rivoluzionato il trattamento del cancro attivando il sistema immunitario per attaccare i tumori, ma possono anche causare gravi effetti collaterali autoimmuni. Oltre due terzi dei pazienti sottoposti a queste terapie manifestano una qualche forma di tossicità immuno-correlata. "Questi eventi avversi immuno-correlati (IrAE) contribuiscono a ricoveri ospedalieri, interruzione del trattamento antitumorale e persino morte prematura", hanno scritto gli autori. Sebbene raro, uno dei più gravi è il diabete di tipo 1, che colpisce l'1-2% dei pazienti ed è spesso permanente. Quasi il 90% di coloro che lo sviluppano necessita di cure in terapia intensiva per complicanze potenzialmente letali e rimane insulino-dipendente per tutta la vita.

Gli autori hanno continuato: "Il diabete mellito autoimmune indotto da ICI (ICI-T1DM) è una IrAE potenzialmente letale che si manifesta con una rapida distruzione delle cellule β-insule pancreatiche, portando ad iperglicemia e dipendenza insulinica permanente". E, come hanno sottolineato, "Con l'aumento delle indicazioni cliniche per la terapia con ICI, il numero di pazienti con IrAE aumenterà, così come la necessità di terapie per arrestare tossicità autoimmuni gravi o potenzialmente letali come l'ICI-T1DM".

Per comprendere meglio i meccanismi alla base del diabete di tipo I scatenato dagli inibitori dei checkpoint immunitari, Lechner ed il suo gruppo hanno analizzato le risposte immunitarie nei modelli murini per vedere se potevano identificare le popolazioni di cellule immunitarie responsabili di questa tossicità.

La ricerca precedente si è concentrata

 principalmente sui linfociti T CD8 + , ma il

 ruolo dei linfociti T CD4 + nel diabete mellito di tipo 1 (ICI-T1DM) è meno compreso. Attraverso lo studio pubblicato, i ricercatori hanno scoperto che una popolazione di cellule immunitarie precedentemente sconosciuta, chiamate cellule T CD4+ follicular helper (Tfh), svolge un ruolo importante nel guidare l'aggressivo attacco autoimmune alle cellule beta pancreatiche produttrici di insulina durante l'immunoterapia oncologica.

Queste cellule producono due molecole di segnalazione chiave, IL-21 ed interferone-gamma (IFN-γ), che alimentano l'attacco immunitario al pancreas. "Abbiamo identificato

 l'espansione delle cellule T CD4 + follicular helper (Tfh) che esprimono interleuchina 21 (IL-21) e IFN-γ come un segno distintivo del diabete mellito di tipo 1 (ICI-T1DM)", hanno affermato. "Inoltre, dimostriamo che sia IL-21 che IFN-γ sono citochine critiche per l'attacco autoimmune nel diabete mellito di tipo 1 (ICI-T1DM)."

Gli scienziati hanno poi testato se gli inibitori delle JAK, che bloccano le vie dell'IL-21 e dell'IFN-γ, potessero prevenire l'insorgenza del diabete di tipo I indotto da inibitori dei checkpoint immunitari nei topi. Gli inibitori delle JAK sono una classe di farmaci oggi ampiamente utilizzata per il trattamento di malattie autoimmuni spontanee come alopecia, psoriasi ed artrite, hanno osservato.

Gli scienziati hanno scoperto che il trattamento non solo bloccava gli effetti di IL-21 e IFN-γ, ma era anche in grado di ridurre il numero di cellule Tfh e, in alcuni casi, ripristinare i normali livelli di glicemia, suggerendo il potenziale non solo di prevenire, ma anche di invertire la malattia. "In effetti, i JAKi forniscono una solida protezione in vivo contro l'ICI-T1DM in un modello murino associato ad una riduzione delle cellule Tfh infiltranti le isole", hanno scritto. "In conclusione, i nostri studi non solo indicano una forte applicazione preclinica dell'inibizione di JAK1/2 nella protezione dallo sviluppo dell'ICI-T1DM, ma dimostrano anche un ruolo critico

 per le cellule IL-21 + INFγ + CD4 + Tfh nel guidare il meccanismo di attacco autoimmune e danno pancreatico nell'ICI-T1DM".

Lechner ha affermato: "Questo è il primo studio ad identificare le cellule Tfh e il percorso IL-21/IFNγ come fattori chiave del diabete di tipo I indotto dagli inibitori dei checkpoint... È importante sottolineare che dimostriamo che questo percorso può essere preso di mira terapeuticamente con un farmaco già approvato dalla FDA ed ampiamente disponibile senza indebolire la capacità del sistema immunitario di combattere il cancro".

Il gruppo aveva  precedentemente dimostrato che la stessa popolazione cellulare era coinvolta nella tossicità tiroidea da inibitori dei checkpoint immunitari, suggerendo un meccanismo condiviso in molteplici effetti collaterali autoimmuni. "Abbiamo recentemente identificato le cellule helper follicolari (Tfh) IL-

21 + T come mediatori critici della tiroidite da ICI, un'altra comune IrAE endocrina osservata nel 15-25% dei pazienti trattati con ICI", hanno scritto.

"Queste cellule T CD4 + sembrano svolgere un ruolo comune in diverse tossicità autoimmuni", ha aggiunto Lechner. "Potrebbero persino essere utilizzate come biomarcatore predittivo per identificare i pazienti a rischio prima della comparsa dei sintomi".

Il gruppo sta ora lavorando per avviare un primo studio clinico sull'uomo per testare l'approccio nei pazienti oncologici che sviluppano diabete dopo l'immunoterapia. "Se riusciamo a rendere l'immunoterapia più sicura, soprattutto per i pazienti con malattie autoimmuni preesistenti che spesso vengono esclusi dagli studi clinici, possiamo estendere la portata di queste terapie", ha commentato Lechner. "E possiamo iniziare a offrire soluzioni concrete alle migliaia di pazienti che convivono con effetti collaterali permanenti".

ENGLISH

A team of researchers at UCLA Health Jonsson Comprehensive Cancer Center has identified a potential new strategy to prevent, and potentially reverse, immune checkpoint inhibitor (ICI)–induced type I diabetes mellitus (ICI-T1DM) using an existing class of drugs used to treat autoimmune disorders.

The preclinical study, headed by Melissa Lechner, PhD, assistant professor of medicine in the division of endocrinology, diabetes, and metabolism at the David Geffen School of Medicine at UCLA, identified a new group of immune cells involved in the development of ICI-T1DM, a rare but life-threatening side effect of cancer immunotherapy. The investigators then showed that JAK inhibitors (JAKi), which are already FDA-approved for conditions such as psoriasis and arthritis, can stop the autoimmune attack on insulin-producing cells in the pancreas and, in some cases, even reverse the damage in preclinical models.

The findings point to a new way to protect patients from this serious endocrine-related complication of cancer immunotherapy—one that currently has no effective way to prevent or reverse its effects—without compromising the effectiveness of their cancer treatment. “This is one of the first times we’ve found a way to intervene in these toxicities in a meaningful way,” said Lechner. “As more patients receive immunotherapy for early-stage and potentially curable cancers, preventing long-term autoimmune damage is becoming a critical part of survivorship care. This study brings us closer to protecting patients without compromising the life-saving benefits of their treatment.”

Lechner is senior author of the team’s published paper in JCI Insight, titled “Polyfunctional T follicular helper cells drive checkpoint-inhibitor diabetes and are targeted by JAK inhibitor therapy,” in which the scientists concluded, “In this study, we provide evidence for robust protection of ICI-T1DM with ruxolitinib, an FDA-approved and clinically available JAK1/2 inhibitor.”

Checkpoint inhibitors such as pembrolizumab and nivolumab have revolutionized cancer treatment by activating the immune system to attack tumors, but they can also cause serious autoimmune side effects. More than two-thirds of patients who receive these therapies experience some form of immune-related toxicity. “Such immune-related adverse events (IrAE) contribute to hospitalizations, cancer treatment interruption, and even premature death,” the authors wrote. While rare, one of the most severe is type I diabetes, which affects 1% to 2% of patients and is often permanent. Nearly 90% of those who develop it require ICU care for life-threatening complications and are left insulin-dependent for life.

The authors continued, “ICI-induced autoimmune diabetes mellitus (ICI-T1DM) is a life-threatening IrAE that presents with rapid pancreatic β-islet cell destruction leading to hyperglycemia and life-long insulin dependence.” And as they pointed out, “As clinical indications for ICI therapy expand, the number of patients with IrAEs will surge—as will the need for therapies to halt severe or life-threatening autoimmune toxicities like ICI-T1DM.”

To better understand the mechanisms underlying type I diabetes triggered by immune checkpoint inhibitors, Lechner and team analyzed immune responses in mouse models to see if they could identify the immune cell populations responsible for this toxicity.

Past research has primarily focused on CD8+ T

 cells, but the role of CD4+ T cells in ICI-T1DM is less understood. Through their reported study the investigators discovered that a previously unrecognized population of immune cells called CD4+ T follicular helper (Tfh) cells plays a major role in driving the aggressive autoimmune attack on insulin-producing beta cells in the pancreas during cancer immunotherapy.

These cells produce two key signaling molecules, IL-21 and interferon-gamma (IFN-γ), which fuel the immune attack on the pancreas.

 “We identify expansion of CD4+ T follicular helper (Tfh) cells expressing interleukin 21 (IL-21) and IFN-γ as a hallmark of ICI-T1DM,” they stated. “Furthermore, we show that both IL-21 and IFN-γ are critical cytokines for autoimmune attack in ICI-T1DM.”

The scientists then tested whether JAK inhibitors, which block the IL-21 and IFN-γ pathways, could prevent the onset of immune checkpoint inhibitor–induced type I diabetes in mice. JAK inhibitors are a class of drugs that are now widely used to treat spontaneous autoimmune disorders such as alopecia, psoriasis, and arthritis, they noted.

The scientists found the treatment not only blocked the effects of IL-21 and IFN-γ, but they were able to reduce the number of Tfh cells and, in some cases, restore normal blood sugar levels, suggesting the potential to not only prevent but also reverse the disease. “Indeed, JAKi provide robust in vivo protection against ICI-T1DM in a mouse model that is associated with decreased islet-infiltrating Tfh cells,” they wrote. “In conclusion, our studies not only indicate strong preclinical application of JAK1/2 inhibition in the protection of ICI-T1DM development but demonstrate a critical role for IL-

21+ INFγ+ CD4+ Tfh cells in driving the mechanism of autoimmune attack and pancreatic injury in ICI-T1DM.”

Lechner said, “This is the first study to identify Tfh cells and the IL-21/IFNγ pathway as key drivers of checkpoint inhibitor–induced type I diabetes … Importantly, we show that this pathway can be therapeutically targeted with a drug that is already FDA-approved and widely available without weakening the immune system’s ability to fight cancer.”

The group had previously shown that the same cell population was involved in thyroid toxicities from checkpoint inhibitors, suggesting a shared mechanism across multiple autoimmune side effects. “We recently identified IL-21+ T follicular helper (Tfh) cells as critical mediators of ICI-thyroiditis, another common endocrine IrAE seen in 15%-25% of ICI-treated patients,” they wrote.

“These CD4+ T cells seem to play a common role in different autoimmune toxicities,” added Lechner. “They could even potentially be used as a predictive biomarker to identify at-risk patients before symptoms start.”

The team is now working to launch a first-in-human clinical trial to test the approach in patients with cancer who develop diabetes after immunotherapy. “If we can make immunotherapy safer, especially for patients with pre-existing autoimmune disease who are often excluded from trials, we can extend the reach of these therapies,” Lechner commented. “And we can start to offer real solutions to the thousands of patients living with permanent side effects.”

Da:

https://www.genengnews.com/topics/cancer/autoimmune-disorder-therapy-drug-reverses-immunotherapy-related-diabetes-in-mouse-model/